米多君、屈昔多巴及溴吡斯的明對(duì)體位性低血壓患者的影響

葉力文，陳慶偉，鄧 瑋，吳志勤，柯大智

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，重慶 400000）

體位性低血壓（postural hypotension）是常見的臨床問題，20 世紀(jì)初醫(yī)學(xué)上就發(fā)現(xiàn)了體位性低血壓[1]。典型的體位型低血壓為在站立或頭向上傾斜60 °后3 min 內(nèi)收縮壓持續(xù)降低至少20 mmHg 或舒張壓持續(xù)降低至少10 mmHg，有或無癥狀再現(xiàn)[2]。未經(jīng)選擇的社區(qū)居民的患病率在9%～34%[3]。體位性低血壓會(huì)增加腦血管和心腦血管的發(fā)病率和死亡率[4]。根據(jù)一項(xiàng)由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所的文獻(xiàn)報(bào)道[5]，2002 年抽查中國(guó)成年居民共計(jì)147,488 人，低血壓總患病率為3.0%。主要治療藥物包括屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明。米多君是一種腎上腺素前體藥，能增加血管阻力和血壓[6]。屈昔多巴也是一種腎上腺素前體藥，可轉(zhuǎn)化為兒茶酚胺去甲腎上腺素[7]。溴吡斯的明作為可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可升高直立位血壓[8]。有薈萃分析[9]報(bào)告了屈昔多巴和米多君的療效結(jié)果。然而，溴吡斯的明對(duì)立位收縮壓和仰臥高血壓風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)影響尚不清楚。故需進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)，完善混合治療比較網(wǎng)狀薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫和https://clinicaltrials.gov/網(wǎng)站中關(guān)于口服藥物治療低血壓的實(shí)驗(yàn)研究。檢索詞包括：“體位性低血壓”“米多君”“曲昔多巴”“溴吡斯的明”“midodrine”“droxidopa”“Pyridostigmine”“orthostatic hypotension”。適當(dāng)檢索綜述文章、系統(tǒng)綜述和原始檢索研究的參考文獻(xiàn)表，以確定數(shù)據(jù)庫搜索可能遺漏的研究。最后檢索日期為2020 年10 月10 日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文章的標(biāo)題和摘要內(nèi)容篩選可能納入的文獻(xiàn)。再搜索相關(guān)論文全文，進(jìn)一步評(píng)估論文情況。本研究共納入7 個(gè)評(píng)估口服藥物治療體位性低血壓的研究，涉及屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明三種治療藥物。納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)、對(duì)照設(shè)計(jì)；②體位性低血壓研究人群；③至少隨訪1 周立位血壓情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因透析引起的血壓降低；②只提供立位收縮壓柱狀圖或線條圖，而未提供具體數(shù)值的研究。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)選為納入文獻(xiàn)，確定入選資格后，獨(dú)立從相關(guān)發(fā)表文章中提取數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括：①研究特征、患者特征和結(jié)果；②立位收縮壓的平均變化作為主要結(jié)果；③報(bào)告仰臥位高血壓事件數(shù)作為次要結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Rversion 3.6.1 軟件進(jìn)行配對(duì)Meta 分析，使用R、GeMTC 和STATA 軟件實(shí)現(xiàn)連續(xù)變量的網(wǎng)狀Meta 分析。對(duì)于連續(xù)性變量使用均數(shù)差及其95%可信區(qū)間為統(tǒng)計(jì)量。使用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＜25%為輕度異質(zhì)性，I2在25%～50%為中度異質(zhì)性，I2＞50%為高度異質(zhì)性[10]。如各研究結(jié)果異質(zhì)性為輕度或中度，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若研究結(jié)果異質(zhì)性高，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。本研究結(jié)合了的直接比較和間接比較證據(jù)，為所有相關(guān)治療提供估計(jì)的最大統(tǒng)計(jì)效率[11]。基于貝葉斯模型聯(lián)合使用GeMTC 軟件（0.14.3 版），JAGS軟件（4.2.0 版）和R 軟件（3.4.1 版）軟件制作網(wǎng)狀Meta 分析。通過繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖呈現(xiàn)不同干預(yù)措施間直接比較的情況。采用排名概率來評(píng)估藥物升高血壓的能力[12]，并繪制等級(jí)概率圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到4012 篇關(guān)于屈昔多巴、米多君和溴比斯的明的文章，通過標(biāo)題和摘要排除1240 篇論文，通過閱讀全文排除無關(guān)文獻(xiàn)75 篇，篩選后總共8 個(gè)臨床研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)，共有837例患者，見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究患者的臨床特點(diǎn) 納入研究患者的臨床特點(diǎn)見表1。納入研究均為隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共涉及屈昔多巴、米多君、溴吡斯的明三種升血壓藥物。米多君2.5 mg 組有49 例患者，米多君5 mg 組有19 例患者，米多君10 mg 組有100 例患者，屈昔多巴組有263 例患者，溴吡斯的明組有32 例患者，安慰劑組有374 例患者，見圖2。

2.3 升血壓藥物對(duì)立位收縮壓的影響 本研究共納入8 個(gè)臨床研究，包括6 個(gè)研究組，涉及3 種升血壓藥物。經(jīng)過多次迭代，收斂圖結(jié)果提示各個(gè)藥物收斂性好，符合進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析標(biāo)準(zhǔn)（圖3）。屈昔多巴組（6.30，0.91～12.00，P＜0.05）、米多君 10 mg 組（18.00，11.00～25，P＜0.05）與安慰劑相比，均可升高患者立位血壓（表2）。米多君10 mg 組分別與米多君2.5 mg 組（13.00，3.30～22.00，P＜0.05）、米多君5 mg組（18.00，8.20～27.00，P＜0.05）、屈昔多巴組（12.00，2.50～21.00，P＜0.05）比較，可升高立位收縮壓，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余各組收縮壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組藥物升高立位收縮壓的排名概率見圖4。

表1 納入研究患者的臨床特點(diǎn)

表1 （續(xù)）

圖2 各種抗高血壓藥物升高血壓的研究關(guān)系網(wǎng)狀圖

2.4 升血壓藥物產(chǎn)生臥位高血壓事件風(fēng)險(xiǎn) 米多君10 mg 組臥位高血壓風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組（OR：26.00，95%CI：1.80～1500.00，P＜0.05），屈昔多巴與對(duì)照組發(fā)生臥位高血壓的風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：1.30，95%CI：0.25～6.70，P＞0.05）。米多君10 mg組和溴吡斯的明組增加臥位高血壓概率的排名靠前，安慰劑增加臥位高血壓概率的排名靠后（圖5）。

3 討論

圖3 納入研究的臨床研究收斂圖

表2 各種升血壓藥物對(duì)患者影響的比較

圖4 各升壓藥物降低立位收縮壓效果排名概率圖

圖5 各升壓藥物增加臥位高血壓的風(fēng)險(xiǎn)概率排名

屈昔多巴是一種去甲腎上腺素前藥。屈昔多巴通過L-芳香族氨基酸脫羧酶轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，從而升高血壓[21]。對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的綜合分析表明，屈昔多巴治療的立位低血壓，能顯著改善患者因體位性低血壓引起的頭暈、昏厥、視覺障礙、虛弱和疲勞等臨床癥狀及行走活動(dòng)的能力[15]。米多君是一種α1激動(dòng)劑，它通過激活血管α-腎上腺素能受體、增加血管張力，從而升高血壓[22]。在臨床試驗(yàn)中[13]，米多君組與安慰劑組患者相比，立位收縮壓和舒張壓均呈劑量依賴性。米多君在站立和仰臥位時(shí)收縮壓升高的程度相似[18]。因此，米多君治療可誘發(fā)或加重仰臥位高血壓。此外，米多君常見不良反應(yīng)還包括頭皮感覺異常、瘙癢以及尿潴留[18]。溴吡斯的明是一種膽堿酯酶的活性抑制劑，通過抑制突觸縫隙中的膽堿酯酶，減少乙酰膽堿降解，從而增加交感神經(jīng)作用。處于站立姿勢(shì)時(shí)，對(duì)交感神經(jīng)影響更大，從而主要增加直立位血壓，而不加重仰臥位高血壓，溴吡斯的明對(duì)交感神經(jīng)有儲(chǔ)備功能患者可能更有效。對(duì)于患有嚴(yán)重體位性低血壓的患者影響較小。目前將該藥物用于體位性低血壓暫未獲得批準(zhǔn)，為超說明書使用。主要副作用為胃腸道反應(yīng)，包括腹部痙攣、惡心和腹瀉[23]。

本網(wǎng)狀Meta 分析包括8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分析837 名接受屈昔多巴、米多君、溴吡斯的明或安慰劑的患者。我們的貝葉斯分析的結(jié)果在內(nèi)部和外部都得到了很好的驗(yàn)證。僅從設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲取數(shù)據(jù)，符合本文研究中，共涉及了屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明三種藥物。由于米多君藥物每次口服劑量有2.5 mg、5 mg 和10 mg 三種方案，為了計(jì)算結(jié)果的精確性，故將這三種治療方案分開計(jì)算。本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算數(shù)據(jù)。對(duì)于貝葉斯間接處理分析，多次重復(fù)模擬和使用偏差信息準(zhǔn)則進(jìn)行收斂性評(píng)估都證實(shí)了結(jié)果的準(zhǔn)確性。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，米多君10 mg 組和屈昔多巴組與安慰劑比較可升高立位收縮壓。米多君10 mg組與屈昔多巴組、米多君2.5 mg 組、米多君5 mg 組比較，米多君10 mg 組立位收縮壓較高。其中在臥位高血壓方面，米多君2.5 mg 組、米多君5 mg 組及溴吡斯的明組無直接及間接比較的研究。根據(jù)升高血壓藥物對(duì)臥位高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算結(jié)果，米多君10 mg 組比對(duì)照組發(fā)生臥位高血壓風(fēng)險(xiǎn)高。而屈昔多巴與對(duì)照組發(fā)生臥位高血壓的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。

綜上所述，米多君10 mg 組能升高立位收縮壓，但會(huì)增加臥位高血壓風(fēng)險(xiǎn)，而屈昔多巴能升高立位收縮壓，卻不增加臥位高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。米多君2.5 mg組與米多君5 mg 組升高立位收縮壓能力較米多君10 mg 組弱，對(duì)臥位高血壓風(fēng)險(xiǎn)影響尚不明確。本研究仍存在一定局限性，與藥物治療體位型低血壓相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究較少，仍需更多大型臨床研究支持，且部分臨床研究關(guān)于臥位高血壓的記錄數(shù)據(jù)不夠清楚，影響了相關(guān)藥物副作用的評(píng)估。