抗腫瘤血管靶向藥物的作用及應用研究

羅 紅，張瑞新，寧方玲

（濱州醫學院附屬醫院腫瘤科，山東 濱州 256603）

20 世紀70 年代，Folkman J 首先提出腫瘤的血管生成可能對腫瘤的發生、發展和轉移起著重要作用，并提出通過抑制新生血管的生成來達到治療腫瘤的目的[1]。血管生成是個十分復雜的過程，受各種血管生成因子和抑制因子的影響。而以血管生成通路為靶點而研發的新型抗腫瘤藥物，不僅可清除腫瘤生長和轉移所必需的血管，還可以重組腫瘤免疫微環境。目前，抗腫瘤血管生成藥物的研究已成為熱點，但不同的抗腫瘤血管生成藥物也有不同的不良反應。因此，本文就抗腫瘤血管生成藥物的作用機制、不良反應及最新進展等進行綜述，以期指導抗血管生成藥物的臨床應用。

1 抗腫瘤血管生成藥物的重要作用靶點

在腫瘤血管的生長過程中，當其獲得的營養不能夠滿足自身的生長需求時，腫瘤及周圍間質細胞表達各種血管生長因子如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）及血小板衍生生長因子（PLatelet derived growth factor，PDGF）等促進新生血管生成，為腫瘤生長提供營養。其中，VEGF 和VEGFR 起到尤為重要的作用。VEGF 家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等組成[2]，其中VEGF-A 在腫瘤新生血管的生成中發揮主導作用，其與內皮細胞增殖、血管通透性增加等密切相關[3]。大部分腫瘤因微環境缺氧會高水平表達VEGF-A，其與相應的受體結合（主要為VEGFR-2）激活下游信號通路，導致雜亂、有過多分枝的新生血管生成，從而造成腫瘤微環境中低氧、低PH 和間質高壓的特性。而抗血管生成藥物，可使腫瘤血管正常化，從而減少組織缺氧、增強細胞毒性藥物和放療用氧的運送，起到抑制腫瘤生長、侵襲及轉移的作用。此外，新型的抗腫瘤血管生成藥物如安羅替尼、甲磺酸阿帕替尼還可以作用于血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、酪氨酸激酶基因（rearranged during transfection，RET）、c-kit 等多個靶點，起到協同抗腫瘤的作用。

2 抗腫瘤血管生成藥物

抗腫瘤血管生成藥物通過作用于各種血管生成因子及其受體，影響腫瘤新生血管的生成，從而起到抑制腫瘤生長的作用。目前，抗腫瘤血管生成藥物主要分為4 類：①單靶點針對VEGF 的抗體如貝伐珠單抗，其可與VEGF 結合并阻斷其生物活性，從而影響腫瘤血管生成[4]；②針對VEGFR 的抗體如雷莫蘆單抗，可抑制VEGFR，并阻斷血管生成信號轉導通路的激活，從而起到抗腫瘤血管生成的作用；③多靶點的小分子血管內皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼，可抑制VEGFR、PDGFR 及c-Kit 等多種信號通路，從而抑制腫瘤的生長、轉移[5]；④廣譜類血管內皮因子抑制劑如重組人血管內皮抑制素，作用于血管內皮細胞，抑制血管內皮細胞的遷移，從而抑制新生血管的生成，達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。常見抗腫瘤生成藥物的靶點以及適應證見表1。

表1 抗腫瘤生成藥物的靶點以及適應證

3 抗腫瘤血管生成藥物的不良反應

相比于傳統的放化療，抗血管生成藥物具有作用靶點明確、耐受性好等優點，是臨床上多種腫瘤治療方法之一，但其不良反應也引起了廣泛的關注。研究表明，抗-VEGF 及其受體的藥物增加了高血壓、出血及蛋白尿等風險[6]；而酪氨酸激酶抑制劑增加了手足皮膚反應、血液系統反應（貧血、白細胞減少等）、腹瀉等風險[7]，重組人血管內皮抑制素則增加了心臟毒性（包括竇性心動過速、房室傳導阻滯等）、消化道及皮膚反應等風險[8]。了解抗腫瘤血管生成的不良反應，有助于更好的指導臨床治療，使用易導致出血事件發生的藥物時，建議治療前對腫瘤的位置、病理、浸潤深度進行充分評估，可先行手術或放療預處理，減少出血風險，此外治療期間檢測患者大便常規、凝血指標及臨床表現，及時發現出血傾向，以避免大出血所致的患者死亡；使用有心臟毒性的抗腫瘤血管藥物時，應當詳細詢問是否有心衰病史、高危不可控制的心率失常及嚴重心肌梗死等，在治療前及治療時應密切關注患者的臨床表現、射血分數、相關生物化學檢查等，可以根據其癥狀予以吸氧、擴張冠脈、添加心肌營養藥物等，必要時停藥。

4 抗腫瘤血管生成治療與其他治療的聯合應用

近年來，隨著恩度及多靶點酪氨酸激酶抑制劑的相繼問世，抗血管生成藥物由單獨應用有效率差的針劑，發展為更易被患者接受的、可單獨應用的多靶點口服制劑。此外，抗腫瘤血管生成治療可以減輕疾病或治療過程中的不良反應，如腦水腫[9]、肺損傷等，提高患者的生活質量。近年來，研究發現抗血管生成藥物與其他治療模式的聯合治療具有協同作用，有助于提高治療療效。

4.1 聯合化療 化療是目前治療惡性腫瘤的有效的手段之一。抗腫瘤血管生成藥物可使腫瘤血管正常化，減少血管的通透性、增加微環境氧含量，進而增加化療藥的灌注，提高化療療效。多項臨床試驗證明，抗腫瘤血管生成藥物聯合化療，可提高化療療效，為患者帶來獲益。在貝伐珠單抗聯合化療治療卵巢癌的系統回顧與薈萃分析中[10]，貝伐珠單抗聯合化療可顯著提高卵巢癌患者的PFS 和OS。Li X 等[11]發現重組人血管內皮抑制素聯合含鉑類雙藥化療治療晚期非小細胞肺癌有效延長了PFS 和OS，且聯合治療耐受良好。Cheng H 等[12]在甲磺酸阿帕替尼聯合化療治療晚期胃癌的臨床實驗中發現，甲磺酸阿帕替尼聯合化療相較于單獨化療顯著提高了患者的完全緩解率（OR=1.85，CI=1.04～3.28，P=0.04），部分反應率（OR=2.19，CI=1.71～2.80，P＜0.00001）以及疾病控率（OR=3.46，CI=2.57～4.66，P＜0.00001）。總之，抗血管生成治療與化療的聯合具有協同效應，并為患者帶來更多獲益。

4.2 聯合放療 放療是實體腫瘤重要的治療手段之一。腫瘤微環境中的氧含量與電離輻射的細胞毒性密切相關。抗血管生成藥物可增加微環境中氧含量，增加電離輻射的細胞毒性，從而提高放療療效。Sun X 等[13]在貝伐珠單抗聯合放療治療膠質母細胞瘤的Ⅲ期臨床試驗中發現，相較于對照組放療+替莫唑胺，試驗組貝伐珠單抗聯合放療+替莫唑胺顯著改善了患者的PFS（10.6 個月vs 6.2 個月，P＜0.001）。馬紅蓮等[14]關于恩度聯合放化療的Ⅱ期臨床試驗研究顯示，重組人血管內皮抑制素聯合放化療在不可切除的Ⅲ期NSCLC 的臨床實驗中近期療效較好，且未觀察到增加不良反應的。上述研究證明了抗血管生成藥與放療聯合應用的可能性與有效性。但Spigel DR等[15]放化療聯合貝伐珠單抗治療肺癌的Ⅱ期臨床研究顯示，無論是小細胞肺癌還是非小細胞肺癌，貝伐珠單抗聯合放化療都有較高的發生氣管食管瘺的風險。總之，抗血管生成藥物與放療的聯合治療具有協同效應，同時我們也應當注意觀察聯合治療的毒副反應，以尋求更安全、更有效的治療方法。

4.3 聯合免疫治療近年來，隨著程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體（programmed cell deathligand，PD-L1）抑制劑的問世，免疫治療為腫瘤的治療帶來突破性進展。Rini BI 等[16]研究顯示，對于未經治療的晚期腎癌患者，相較于單用抗血管生成藥物，阿特珠單抗（atezolizumab）聯合貝伐珠單抗顯著延長了患者的生存期（HR=0.74，P=0.0217），由此可見，抗血管生成治療與免疫治療具有協同抗腫瘤的作用。Xu J 等[17]在卡瑞利珠單抗（shr1210）和阿帕替尼聯合治療晚期肝癌、胃癌或胃食管結合部癌的臨床試驗中指出，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼雖然未在胃癌及胃食管結合部癌中取得令人滿意的結果，但在肝癌的臨床試驗中觀察到協同抗腫瘤的作用，且效果優于阿帕替尼單藥治療。此外，Ikeda M 等[18]在侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療肝癌的Ⅰb 期臨床研究中指出，到目前為止，3.8%的患者達到完全緩解（CR），38.5%的患者部分緩解（PR），中位至緩解時間為1.41 個月，中位PFS 為9.69 個月，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗顯示出了較好的抗腫瘤療效和耐受性。

4.4 聯合表皮生長因子受體（EGFR）類靶向治療EGFR 在許多腫瘤細胞中高表達，與腫瘤的增殖、轉移及凋亡緊密相連。以EGFR 為靶點的藥物主要通過2 種方式抑制腫瘤的生長：①抑制EGFR 酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR 傳導通路，誘導細胞凋亡；②人工合成的抗EGFR 單克隆抗體，通過競爭性抑制EGF 與EGFR 的結合，阻斷下游信號傳導通路，最終阻礙腫瘤細胞的生長[19]。EGFR 和VEGF 是腫瘤生長過程中發揮重要作用的兩條通路，但有研究證明兩條通路具有一定的相關性，抗EGFR 的藥物與抗腫瘤血管生成藥物聯合可為患者帶來獲益。Kato T 等[20]研究顯示，與單用厄洛替尼相比，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗可顯著提高晚期非鱗狀、EGFR 突變的非小細胞肺癌的中位PFS（16.0 個月vs 9.7 個月），且兩組間嚴重不良事件的總發生率無明顯差異。研究發現[21]，重組人血管內皮抑制素聯合埃克替尼治療EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌療效確切，且耐受性良好。

5 總結

抗腫瘤血管生成治療目前已成為除手術、化療、放療、其他靶向、免疫治療外重要的抗腫瘤治療的方法之一，但抗腫瘤血管生成藥物仍存在一定的局限性，其使用不當會影響腫瘤血管的滲透效應，使化療藥物遞送效率下降；還會驅動缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）的聚集，導致腫瘤微環境的改變、促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）生成增加、脂質代謝重編程，最后導致抗血管生成藥物的敏感性降低、誘發耐藥。其耐藥機制涉及腫瘤內外多種細胞的參與、多種信號通路的交錯，機理亟待闡明。此外，隨著抗腫瘤血管生成治療研究的日新月異，如何尋求其與聯合治療應用的最佳時間窗、劑量療程、獲益人群等，也是今后要面臨的挑戰。