腎小球?yàn)V過(guò)率與急性缺血性卒中關(guān)系研究

遲曉冬，冷昶木，顧英，李曉紅（第一作者）

2020年全球疾病負(fù)擔(dān)組報(bào)告指出，近30年間，急性缺血性卒中的疾病負(fù)擔(dān)一直呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，特別是在中國(guó)、俄羅斯等遠(yuǎn)東地區(qū)國(guó)家[1]。對(duì)缺血性卒中危險(xiǎn)因素的探索一直是卒中研究領(lǐng)域的重點(diǎn)，近年來(lái)，針對(duì)非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如同型半胱氨酸、維生素D、尿酸等的研究也逐漸受到重視。研究顯示，缺血性卒中患者中慢性腎臟疾病的發(fā)病率較高，而估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）作為評(píng)估腎臟功能的指標(biāo)，可能與缺血性卒中的發(fā)病有關(guān)[2-3]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于腎小球?yàn)V過(guò)率與急性缺血性卒中關(guān)系的研究較少，本研究回顧性探索腎小球?yàn)V過(guò)率與急性缺血性卒中發(fā)生、嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年8月-2019年10月就診于大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的缺血性卒中患者的臨床資料；另外，選取同期非卒中且無(wú)卒中病史的體檢者為對(duì)照組。

卒中組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～90歲；②發(fā)病72 h內(nèi)，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中制定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)頭顱MRI證實(shí)；③TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型及小動(dòng)脈閉塞型缺血性卒中；④輕中度卒中（NHISS評(píng)分0～20分）；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、變性、頭顱外傷等；②TOAST分型為心源性栓塞、其他原因以及不明原因類型；③除糖尿病外的代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、重癥感染及惡性腫瘤等；④有藥物和毒品濫用史、CO或農(nóng)藥等化學(xué)物品中毒史等；⑤發(fā)病前存在嚴(yán)重心、肺、肝臟等功能不全；⑥腎功能衰竭（eGFR＜15 mL/min）及急性腎損傷患者。

1.2 臨床資料收集 根據(jù)病歷記錄收集患者的性別、年齡等人口學(xué)信息，既往高血壓、糖尿病病史，入院時(shí)血壓，入院第二日的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、腎功能等）。并收集入院72 h內(nèi)的NIHSS評(píng)分，入院7 d內(nèi)的MMSE及MoCA評(píng)分。利用發(fā)病后首次頭顱MRI中DWI序列影像，按照Pullicino公式（長(zhǎng)×寬×掃描陽(yáng)性層數(shù)/2）計(jì)算腦梗死體積。對(duì)照組于查體當(dāng)日采集空腹靜脈血進(jìn)行各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查。

1.3 腎臟功能評(píng)估及分級(jí) 根據(jù)腎臟病膳食改良試驗(yàn)（modification ofdiet in renal disease，M DR D）方程計(jì)算患者e GF R：175×血清肌酐-1.225×年齡-0.178×尿氮素-0.170×性別（男性=1，女性=0.79）[2]。按照e GF R水平將卒中組分為不同腎功能亞組：eGFR≥90 mL／min為eGFR正常組，60 mL/min≤eGFR＜90 mL／min為eGFR輕度降低組，30 mL/min≤eGFR＜60 mL／min為eGFR中度降低組，15 mL/min≤eGFR＜30 mL／min為eGFR重度降低組。

1.4 數(shù)據(jù)分析 比較卒中組和對(duì)照組的人口學(xué)信息、既往病史、NIHSS、入院時(shí)血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及eGFR等數(shù)據(jù)，通過(guò)多因素分析進(jìn)一步判斷缺血性卒中的獨(dú)立影響因素。對(duì)缺血性卒中患者不同腎功能亞組的NIHSS、腦梗死體積、MMSE及MoCA評(píng)分進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)，組內(nèi)多重比較采用LSD法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以缺血性卒中為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入二元logistic回歸分析，計(jì)算缺血性卒中的獨(dú)立影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共納入缺血性卒中組181例，年齡43～90歲，平均75.6±12.6歲，男性101例（55.8%）；對(duì)照組133例，年齡37～83歲，平均67.0±11.8歲，男性58例（43.6%）。缺血性卒中患者中，eGFR正常組、輕度降低組、中度降低組和重度降低組分別為58例、75例、32例和16例。

2.1 缺血性卒中影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，缺血性卒中組平均年齡、男性比例、既往高血壓和糖尿病病史比例均高于對(duì)照組，入院時(shí)收縮壓、糖化血紅蛋白、TC水平高于對(duì)照組，HDL-C和eGFR水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

多因素分析結(jié)果顯示，eGFR降低、HDL-C水平降低、收縮壓升高、糖化血紅蛋白水平升高、糖尿病病史及年齡增加是急性缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

2.2 腎小球?yàn)V過(guò)率與缺血性卒中嚴(yán)重程度的關(guān)系 不同腎功能組NIHSS整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組NIHSS高于中度降低組（P=0.041）、輕度降低組（P＜0.001）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組高于輕度降低組（P=0.027）和正常組（P=0.017）；eGFR輕度降低組與正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不同腎功能組腦梗死體積整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組腦梗死體積大于中度降低組（P=0.027）、輕度降低組（P=0.020）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組腦梗死體積大于輕度降低組（P=0.033）和正常組（P=0.017）；eGFR輕度降低組與正常組腦梗死體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表1 卒中組與對(duì)照組基線數(shù)據(jù)比較

表3 不同腎功能組卒中嚴(yán)重程度比較

2.3 腎小球?yàn)V過(guò)率與缺血性卒中患者認(rèn)知功能的關(guān)系 不同腎功能組MMSE評(píng)分整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組MMSE評(píng)分低于輕度降低組（P=0.025）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組低于輕度降低組（P=0.033）和正常組（P=0.025）；eGFR輕度降低組與正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不同腎功能組MoCA評(píng)分整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組MoCA評(píng)分低于中度降低組（P=0.035）、輕度降低組（P＜0.001）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組低于輕度降低組（P=0.014）和正常組（P＜0.001）；eGFR輕度降低組與正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

3 討論

國(guó)外研究顯示，35%～38%的急性缺血性卒中患者合并慢性腎臟疾病，而國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示，急性缺血性卒中患者中腎功能不全的發(fā)生率在10.9%～26.1%[3，5]。多項(xiàng)研究顯示，eGFR下降與缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，為腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]。本研究結(jié)果提示eGFR下降與急性缺血性卒中發(fā)生及其嚴(yán)重程度有關(guān)，是缺血性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果基本相符[8-9]。

動(dòng)脈粥樣硬化為缺血性卒中的重要病理基礎(chǔ)，eGFR與大血管動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，目前研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。有報(bào)道顯示在缺血性卒中患者中，eGFR下降患者較eGFR正?；颊哳i動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高，且程度更重[7]。但也有報(bào)道顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化與eGFR無(wú)關(guān)[10]。有研究顯示，eGFR與小動(dòng)脈閉塞型缺血性卒中有關(guān)，在調(diào)整了其他腦小血管病相關(guān)因素后，腎功能不全與小動(dòng)脈閉塞型缺血性卒中的發(fā)生仍存在相關(guān)性[11]。有研究者認(rèn)為，腎功能不全除了通過(guò)加重血管內(nèi)皮功能紊亂和高同型半胱氨酸蓄積、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、激活纖維蛋白溶酶原等機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展外，還可通過(guò)促紅細(xì)胞生成素分泌減少等因素促進(jìn)氧化應(yīng)激、血小板功能障礙，從而導(dǎo)致血栓生成及遠(yuǎn)端循環(huán)灌注不足，并造成大動(dòng)脈和小動(dòng)脈的病理改變[12-13]。本研究納入了大動(dòng)脈粥樣硬化型及小動(dòng)脈閉塞型的卒中患者，結(jié)果顯示，eGFR降低可以增加這兩種類型缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，支持上述既往研究的結(jié)果。

在腦梗死嚴(yán)重程度方面，本研究結(jié)果顯示，隨著eGFR水平降低，患者的NHISS評(píng)分增加，腦梗死體積增大。既往報(bào)道也得出相似結(jié)論，Yeh等[14]對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，eGFR＜60 mL／min的患者與eGFR 60～120 mL／min的患者相比，神經(jīng)功能缺損程度更重，NHISS評(píng)分與eGFR水平降低獨(dú)立相關(guān)；Tziomalos等[15]的研究也顯示，eGFR＜60 mL／min與缺血性卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)。

目前關(guān)于eGFR與缺血性卒中患者認(rèn)知功能關(guān)系的研究結(jié)論存在矛盾。有研究顯示缺血性卒中患者的認(rèn)知功能損害與腎功能不全密切相關(guān)[12]，特別是在eGFR＜60 mL／min時(shí)，對(duì)患者認(rèn)知的影響更為顯著，且主要影響患者的抽象推理及文字記憶功能[16]。也有研究結(jié)果提示腎功能與缺血性卒中患者的認(rèn)知功能無(wú)明顯相關(guān)，Smbrekke等[17]的研究證實(shí)直接測(cè)量的腎小球?yàn)V過(guò)率與認(rèn)知損害無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果顯示，隨著eGFR下降，缺血性卒中患者認(rèn)知功能呈下降趨勢(shì)，eGFR重度下降組的MMSE和MoCA評(píng)分均顯著低于輕度下降組和正常組，但本研究?jī)H討論缺血性卒中患者急性期認(rèn)知功能損害與腎小球?yàn)V過(guò)率的相關(guān)性，未對(duì)急性期后患者認(rèn)知功能損害的恢復(fù)情況進(jìn)一步分析，結(jié)果可能存在一定偏倚。

本研究還存在其他的局限性，如本研究是回顧性分析，僅對(duì)輕中度缺血性卒中患者的資料進(jìn)行了分析，結(jié)果不能涵蓋整體缺血性卒中患者。后續(xù)應(yīng)進(jìn)行前瞻性、更大樣本量、涵蓋更多缺血性卒中類型患者的研究來(lái)進(jìn)一步探索腎臟功能下降與缺血性卒中的關(guān)系。

【點(diǎn)睛】本研究通過(guò)對(duì)輕中度缺血性卒中患者的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與無(wú)卒中患者相比，大動(dòng)脈粥樣硬化型和小動(dòng)脈閉塞型缺血性卒中患者的eGFR水平降低，且隨著eGFR水平的降低，卒中發(fā)病嚴(yán)重程度呈加重趨勢(shì)，患者的認(rèn)知功能呈下降趨勢(shì)。