肝素與比伐蘆定對女性冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療影響比較

陳三保，李 毅，裘淼涵，蔣再新，韓雅玲，李 晶

1.北部戰區總醫院 心血管內科，遼寧 沈陽 110016；2.大連醫科大學第二臨床學院，遼寧 大連 116000

抗凝是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)中減少血栓事件的重要策略，但也會增加出血風險[1-5]。比伐蘆定是一種凝血酶直接的、特異的、可逆的抑制劑，常見于圍術期抗凝，與肝素比較，其抗凝作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ，具有藥代動力學和藥效學易預測、半衰期短、不會引起血小板減少等優點[6]。在EUROMAX和BRIGHT研究中，與肝素常規聯合或臨時合用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI)相比，比伐蘆定可降低患者PCI術后30 d內的凈不良臨床事件和出血事件的發生率，且不會增加主要心腦血管不良事件的發生率[7-8]；但單中心HEAT-PPCI研究表明，比伐蘆定組主要心腦血管不良事件發生率高于肝素組，而兩組出血事件無統計學差異[9]。相較于男性，接受PCI的女性患者的缺血和出血風險更高，短期和長期預后也更差[10-11]。因此，有研究者提出女性更可能從避免出血的策略(如PCI術中用比伐蘆定代替肝素)中獲益[12-13]。本研究旨在比較真實世界中肝素與比伐蘆定對女性冠心病患者PCI的影響。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 將北部戰區總醫院自2016年1月至2018年11月收治的接受PCI的女性冠心病患者3 421例納入研究。納入標準：年齡≥18歲；女性；此次PCI圍術期應用比伐蘆定或肝素治療；成功置入至少1枚支架。排除標準：心源性休克；此次PCI圍術期同時應用比伐蘆定或肝素治療；此次PCI圍術期肝素與低分子肝素交叉應用；30 d內接受有計劃的分次PCI。根據抗凝治療方案不同，將患者分為肝素組(n=2 599)和比伐蘆定組(n=822)。本研究經北部戰區總醫院醫學倫理委員會審查通過[倫審K(2018)35號]，并同意免簽知情同意書。

1.2 給藥方法 肝素組：PCI術前靜脈推注負荷劑量80～100 U/kg；首次給藥5 min后監測活化凝血時間(activated clotting time，ACT)，若ACT<200 s，追加肝素20 U/kg靜脈推注。比伐蘆定組：PCI術前靜脈推注負荷劑量0.75 mg/kg，然后以1.75 mg/(kg·h)的速度持續泵注至手術結束，術后維持此劑量至少30 min；首次給藥5 min后監測ACT，若ACT<225 s，追加比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈推注。

1.3 觀察指標 比較兩組患者的臨床基線和手術資料，以及術后30 d內終點事件的發生情況。在術后30 d、6個月、1年時，由隨訪團隊通過電話或郵件對患者進行隨訪，重復3次電話或郵件未能獲知臨床隨訪資料者定為失訪。主要終點為PCI術后30 d凈不良臨床事件，包括全因死亡、心肌梗死、卒中、緊急靶病變血運重建、全部出血的復合終點。次要終點為PCI術后30 d主要心腦血管不良事件，包括全因死亡、心肌梗死、卒中、緊急靶病變血運重建的復合終點。其他終點包括出血事件和支架內血栓。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基線和手術資料比較 傾向性匹配前：與肝素組比較，比伐蘆定組患者年齡更大，既往卒中比例、右冠狀動脈病變比例、CRUSADE評分更高，而血小板計數、血紅蛋白水平、內生肌酐清除率、橈動脈入路比例、吸煙比例均更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。傾向性匹配后：與肝素組比較，比伐蘆定組患者CRUSADE評分更高，而血紅蛋白水平更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者傾向性匹配前臨床基線和手術資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者術后30 d內終點事件發生情況比較 傾向性匹配前：與肝素組比較，比伐蘆定組患者凈不良臨床事件和全部出血的發生率均更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。傾向性匹配后：與肝素組比較，比伐蘆定組患者凈不良臨床事件和主要心腦血管不良事件均更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4和圖1。

圖1 兩組患者傾向性匹配前后術后30 d內凈不良臨床事件和主要心腦血管不良事件累積風險Kaplan-Meier曲線(a.匹配前凈不良臨床事件；b.匹配后凈不良臨床事件；c.匹配前主要心腦血管不良事件；d.匹配后主要心腦血管不良事件)

表3 兩組患者傾向性匹配前術后30 d內終點事件發生情況比較/例(百分率/%)

表4 兩組患者傾向性匹配后術后30 d內終點事件發生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

本研究是一項真實世界研究，回顧性分析了女性冠心病患者PCI圍術期單用比伐蘆定、單用肝素的安全性和有效性。結果顯示：傾向性匹配前，與肝素組比較，比伐蘆定組患者凈不良臨床事件和全部出血的發生率均更低，差異有統計學意義(P<0.05)；傾向性匹配后，與肝素組比較，比伐蘆定組患者凈不良臨床事件和主要心腦血管不良事件均更低，差異有統計學意義(P<0.05)。即傾向性匹配校正組間差異后，比伐蘆定在降低PCI術后30 d內凈不良臨床事件發生率上的優勢仍然存在。在BRIGHT女性亞組分析研究中，比伐蘆定降低主要心腦血管不良事件發生率的趨勢明顯[15]。有研究報道，女性與PCI術后死亡率增加有關[16-17]。相較于男性，患有冠心病的女性年齡一般更大，合并糖尿病、高血壓、慢性腎功能不全等疾病的概率更高[18]。有研究發現，與肝素比較，比伐蘆定可明顯降低女性患者PCI術后1年的死亡率，但對男性患者降低效果不明顯[19]。與之相反，MATRIX研究報道，比伐蘆定降低男性死亡率的作用優于女性[20]。BRIGHT和MATRIX亞組分析表明，與肝素比較，比伐蘆定能夠降低女性患者PCI術后30 d內的出血事件發生率[15，20]；在BRIGHT女性亞組中，肝素組和比伐蘆定組患者的基線特征無顯著差異[15]；而MATRIX女性亞組中，比伐蘆定組合用GPI的比例明顯低于肝素組[20]。一項Meta分析顯示，與肝素常規聯合GPI比較，比伐蘆定減少了男性和女性的大出血事件發生率[21]。然而，與單獨應用肝素比較，比伐蘆定在女性患者中降低出血的收益并不明顯，因此，MATRIX亞組中的肝素組高出血率可能由兩組不平衡的GPI應用比例導致。

本研究主要局限性如下：(1)本研究為觀察性研究，圍術期抗凝藥的選擇很大程度上依賴于臨床醫師的經驗，導致比伐蘆定組和肝素組基線存在較大差異，雖然為了減小組間混雜因素的干擾進行了傾向性匹配，但仍可能存在未知混雜因素的干擾。(2)本研究為真實世界研究，隨訪質量不如隨機對照研究，總體事件發生率較低，可能影響統計學分析結果。

綜上所述，與肝素比較，比伐蘆定可顯著降低女性冠心病患者PCI術后30 d內的凈不良臨床事件和主要心腦血管不良事件的發生風險。