圍術期延時足量應用比伐蘆定對接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療急性心肌梗死患者影響

周 鶴，裘淼涵，范 鵬，趙惟超，李 晶，李 毅

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內科，遼寧 沈陽 110016

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary interventions，PPCI)是治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的有效策略之一。AMI患者常常同時合并多個缺血和出血的高危因素[1-3]，如高齡、糖尿病、腎功能不全等，使臨床醫(yī)師難以抉擇PPCI圍術期的抗凝策略。普通肝素的劑量與抗凝強度、持續(xù)時間不成比例，還可能增加出血風險，因此，臨床應用存在一定的局限性。新型抗凝藥物比伐蘆定作為普通肝素的替代方案，能夠減少PPCI患者的出血事件，改善臨床預后[4]。MATRIX和HORIZON-AMI研究結果表明，對于接受PPCI治療的AMI患者，圍術期應用比伐蘆定可以減少術后30 d內的全因死亡和出血事件，但會增加支架內血栓風險[5-6]。但在上述兩項研究中，比伐蘆定組患者的急性支架內血栓多發(fā)生于術后4 h，這可能與P2Y12藥物起效延遲，且PPCI術后過早停用抗凝藥物造成了抗凝治療空窗期有關。2019年中國急性ST段抬高型心梗死診斷和治療指南推薦，對于接受PPCI的AMI患者，采用延時足量應用比伐蘆定，以避免急性支架內血栓形成[7]。本研究旨在探究真實世界圍術期延時足量應用比伐蘆定對接受PPCI的AMI患者的影響。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 將北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2016年3月至2019年3月收治的1 795例接受PPCI的AMI患者納入研究。納入標準：因AMI入院且接受急診PPCI；患者及其家屬知情同意。排除標準：術前72 h內應用過溶栓藥物；PPCI術中或術后同時應用肝素和比伐蘆定；30 d內接受有計劃的分次PCI。根據(jù)圍術期抗凝策略不同，將患者分入肝素組(n=1 407)和比伐蘆定組(n=388)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 給藥方法 肝素組：冠狀動脈造影前靜脈注射5 000 U肝素鈉，PCI術前補充至100 U/kg；若術程>1 h，每小時追加1 000 U；若活化凝血時間<225 s，給予肝素鈉20 U/kg靜脈推注。比伐蘆定組：PCI術前靜脈推注負荷劑量0.75 mg/kg，然后以1.75 mg/(kg·h)的速度持續(xù)泵注；若活化凝血時間<225 s，追加比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈推注；比伐蘆定最長應用時間為4 h[從1.75 mg/(kg·h)劑量開始計算時間]。

1.3 觀察指標 對所有患者進行術后30 d的電話隨訪。比較兩組患者的一般資料，冠狀動脈造影及PPCI相關資料，PPCI術后30 d終點事件發(fā)生情況。主要終點為PPCI術后30 d內的全因死亡和/或出血學術研究聯(lián)合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)定義的主要出血(BARC 2～5型)[8]。次要終點為PPCI術后30 d的全因死亡、BARC 2～5型出血、心肌梗死、肯定/極可能的支架內血栓。心肌梗死診斷標準參考文獻[9]；支架內血栓定義參考文獻[10]。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 傾向性評分匹配前，比伐蘆定組患者的年齡、既往腦卒中比例、CRUSADE評分均大于肝素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；傾向性評分匹配后，兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者冠狀動脈造影及PCI相關資料比較 傾向性評分匹配前，肝素組患者的閉塞病變比例、支架直徑均大于比伐蘆定組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；傾向性評分匹配后，兩組患者冠狀動脈造影及PCI相關資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者冠狀動脈造影及PCI相關資料比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者PCI術后30 d終點事件比較 傾向性評分匹配前，兩組患者PCI術后30 d終點事件比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；傾向性評分匹配后，比伐蘆定組復合終點事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3和圖1。

表3 兩組患者PCI術后30 d終點事件比較/例(百分率/%)

圖1 兩組患者PCI術后30 d復合終點事件Kaplan-Meier曲線(a.傾向性評分匹配前；b.傾向性評分匹配后)

3 討論

在臨床工作中，既要給予AMI患者PPCI圍術期抗凝治療以抗缺血，又要規(guī)避出血風險，從而得到最大的臨床凈獲益。本研究是一項在真實世界中比較肝素和比伐蘆定安全性和有效性的單中心回顧性研究。結果發(fā)現(xiàn)：(1)在臨床決策中，醫(yī)師更傾向于在出血高危患者人群中應用比伐蘆定抗凝；(2)傾向性評分匹配后，比伐蘆定組患者PPCI術后30 d復合終點事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

AMI患者PPCI圍術期延時足量應用比伐蘆定是否安全、是否可以降低急性支架內血栓風險是近年來的爭論焦點。EUROMAX和HORIZON-AMI研究表明，比伐蘆定組患者的出血和死亡風險低于肝素組，但急性支架內血栓風險上升，這可能限制了比伐蘆定的臨床應用[6]。但在國內進行的BRIGHT研究結果卻顯示，肝素組和延時足量應用比伐蘆定組的支架內血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，延時足量應用比伐蘆定減少了出血事件[4]。在MATRIX研究中，高劑量延時注射比伐蘆定支架內血栓發(fā)生率低于低劑量組；同時，與肝素比較，比伐蘆定會顯著減少全因死亡和心血管死亡，并降低30 d大出血發(fā)生風險[5]。急性支架內血栓主要發(fā)生在術后4 h之內，考慮可能與比伐蘆定的應用方法有關。比伐蘆定的半衰期僅為25 min左右，而在AMI患者中，P2Y12受體抑制劑一般要在術后6～8 h才能獲得最大的血小板抑制效果[11-12]，如果術后立即停用比伐蘆定，則可能會出現(xiàn)抗凝空窗期，使患者處于危險的高凝狀態(tài)。

本研究結果顯示：比伐蘆定組患者的年齡、既往腦卒中比例、CRUSADE評分均大于肝素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這表明，比伐蘆定組患者屬于出血、缺血及死亡等不良事件的高危人群[13-14]，這可能與臨床決策者更傾向于將比伐蘆定應用于此類患者有關。本研究結果還顯示：比伐蘆定組復合終點事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多項研究表明，與肝素比較，比伐蘆定在PCI圍術期能夠顯著降低出血風險[4,6,15-16]。本研究中，肝素組和比伐蘆定組BARC 2～5型、BARC 3～5型出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮可能與臨床醫(yī)師將比伐蘆定作為高出血風險人群抗凝治療的首先藥物有關。與BRIGHT研究[4]不同的是，本研究未觀察到比伐蘆定組出血風險降低；且本研究的BARC 2～5型、BARC 3～5型出血事件發(fā)生率均低于BRIGHT研究[4]。考慮與本研究樣本量較少有關。但在本研究中，與肝素組比較，比伐蘆定組BARC 2～5型出血風險減少了66%，BARC 3～5型出血減少了48%，與BRIGHT研究[4]一致。由此可見，在真實世界中，比伐蘆定延時足量注射能夠降低接受PPCI的AMI患者的出血風險。

本研究主要局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，可能對結果產生一定影響；(2)雖然為了減小組間混雜因素的干擾進行了傾向性匹配，但仍會存在一定的潛在偏倚。

綜上所述，與肝素比較，圍術期延時足量應用比伐蘆定可降低接受PPCI的AMI患者的復合終點事件發(fā)生風險，改善臨床預后。