貝伐單抗聯(lián)合胸腔灌注化療治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的效果分析

尤美芹，呂鳳亞，王守華

（江蘇省響水縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 響水 224600）

肺癌是一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤。此病可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。其中非小細(xì)胞肺癌患者占肺癌患者總數(shù)的85% 以上。非小細(xì)胞肺癌患者易出現(xiàn)惡性胸腔積液，使其出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、咳嗽等癥狀，嚴(yán)重影響其呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的功能[1]。過(guò)去，臨床上對(duì)非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者主要是進(jìn)行胸腔引流及胸腔灌注化療。但對(duì)此類患者進(jìn)行胸腔灌注化療時(shí)化療藥物缺乏良好的穿透性，對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)法形成有效的殺傷，患者的療效欠佳[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移、惡性胸腔積液的形成等存在一定的相關(guān)性[3]。因此，降低非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)VEGF 的水平對(duì)控制其惡性胸腔積液具有積極的意義。本文主要是研究用貝伐單抗聯(lián)合胸腔灌注化療治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選我院腫瘤內(nèi)科2016 年3 月至2020 年3 月期間收治的58 例非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；合并有惡性胸腔積液；卡氏評(píng)分≥70 分；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏；病歷資料缺失；預(yù)計(jì)的生存期＜3 個(gè)月；對(duì)治療的依從性差或中途退出本研究。隨機(jī)將其分為觀察組（n=29）與對(duì)照組（n=29）。在29 例觀察組患者中，有男17 例，女12 例；其年齡為54 ～82 歲，平均年齡為（69.86±11.36）歲。在29 例對(duì)照組患者中，有男15 例，女14 例；其年齡為54 ～80 歲，平均年齡為（67.92±9.83）歲。兩組患者的基線資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 方法

用胸腔灌注化療對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行治療，方法是：對(duì)其進(jìn)行B 超定位下胸腔閉式引流術(shù)，在其胸腔內(nèi)置入中心靜脈導(dǎo)管，盡量將其胸腔積液引流干凈。引流結(jié)束后，將40 mg 的順鉑+50 ml 的生理鹽水灌注至患者的胸腔內(nèi)，在治療的第1 天、第8 天和第15 天各灌注一次，每28 d 為1個(gè)化療周期。用貝伐單抗聯(lián)合胸腔灌注化療對(duì)觀察組患者進(jìn)行治療。對(duì)其進(jìn)行胸腔灌注化療的方法同上。貝伐單抗的用法是：將300 mg 的此藥+20 ml 的生理鹽水灌注至患者的胸腔內(nèi)，每28 d 用藥1 次（為一個(gè)治療周期）。在灌藥后將導(dǎo)管夾閉，囑患者定時(shí)變換體位，以利于其胸腔充分接觸藥物。對(duì)兩組患者均進(jìn)行1 個(gè)周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后，比較兩組患者胸腔積液的控制效果。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的惡性胸腔積液的療效判定標(biāo)準(zhǔn)將兩組患者胸腔積液的控制效果分為完全控制、部分控制、穩(wěn)定和進(jìn)展。完全控制：治療后患者的胸腔積液完全消失，且該療效至少維持4 周。部分控制：治療后患者的胸腔積液減少≥50%，且該療效至少維持4 周。穩(wěn)定。治療后患者的胸腔積液減少＜50%，但無(wú)增加趨勢(shì)，無(wú)需再次對(duì)其進(jìn)行胸腔閉式引流術(shù)，且該療效至少維持4 周。進(jìn)展：治療后患者的胸腔積液增加，需再次對(duì)其進(jìn)行胸腔閉式引流術(shù)。總控制率=（完全控制例數(shù)+ 部分控制例數(shù)+ 穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療前、治療1 d 后、8 d 后及15 d 后，比較兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平。檢測(cè)患者胸腔積液中VEGF 水平的方法是：收集患者的胸腔積液，置于5℃的環(huán)境中保存。對(duì)標(biāo)本進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心時(shí)間為10 min），分離出上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法及配套的試劑盒（由羅氏公司生產(chǎn)）測(cè)定上清液中VEGF的水平。治療前后，比較兩組患者胸腔積液中白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-8（IL-8）的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 23.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比治療后兩組患者胸腔積液的控制效果

治療后，觀察組患者胸腔積液的總控制率為86.21%，對(duì)照組患者胸腔積液的總控制率為62.07%，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表1。

2.2 對(duì)比治療前后兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平

治療前，兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療1 d 后、8 d 后及15 d后，兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療15 d 后，兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平均低于治療8 d 后及1 d 后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療8 d 后，兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平均低于治療1 d 后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療1 d 后、8 d 后及15 d 后，觀察組患者胸腔積液中VEGF 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表2。

表1 對(duì)比治療后兩組患者胸腔積液的控制效果

表2 對(duì)比治療前后兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平（ng/L，±s）

表2 對(duì)比治療前后兩組患者胸腔積液中VEGF 的水平（ng/L，±s）

注：* 與同組治療前相比，P ＜0.05 ；&與同組治療1 d 后相比，P ＜0.05 ；# 與同組治療8 d 后相比，P ＜0.05。

組別 例數(shù) 胸腔積液中VEGF 的水平治療前 治療1 d 后 治療8 d 后 治療15 d 后觀察組 29 389.86±95.42 158.42±45.19* 78.94±23.61*& 38.72±15.47*&#對(duì)照組 29 395.42±96.83 216.37±51.79* 146.39±38.72*& 98.72±24.16*&#t 值 0.220 4.540 8.009 11.263 P 值 0.827 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 對(duì)比治療前后兩組患者胸腔積液中炎性細(xì)胞因子的水平

治療前，兩組患者胸腔積液中IL-6 及IL-8 的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者胸腔積液中IL-6 和IL-8 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療后，觀察組患者胸腔積液中IL-6 和IL-8的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 對(duì)比治療前后兩組患者胸腔積液中炎性細(xì)胞因子的水平（μg/L，±s）

表3 對(duì)比治療前后兩組患者胸腔積液中炎性細(xì)胞因子的水平（μg/L，±s）

注：* 與同組治療前相比，P ＜0.05。

組別 IL-6 IL-8治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=29）42.42±10.62 15.26±6.02* 99.23±20.19 13.24±8.61*對(duì)照組（n=29）43.17±11.58 26.15±9.27* 97.16±19.21 34.12±13.75*t 值 0.584 5.829 0.561 8.351 P 值 0.331 ＜0.001 0.691 ＜0.001

3 討論

惡性胸腔積液多是由于胸膜受到惡性腫瘤的侵犯所致。非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生惡性胸腔積液的幾率較高。此病患者若發(fā)生胸腔積液，可加重其病情，增加治療的難度，且會(huì)引起一系列的不良表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[4]。以往臨床上對(duì)非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者主要是進(jìn)行胸腔引流及胸腔灌注化療，但其整體療效欠佳[5]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在惡性胸腔積液形成的過(guò)程中，VEGF 起到重要的誘導(dǎo)作用。覃愛華[6]研究發(fā)現(xiàn)，大部分非小細(xì)胞肺癌患者胸腔積液中VEGF 的水平過(guò)高。也有研究顯示，腫瘤的遷移、浸潤(rùn)、黏附及胸腔積液的量等都會(huì)影響VEGF 的水平。貝伐單抗是一種抗腫瘤血管生成的靶向藥物，能對(duì)VEGF 結(jié)合VEGF 受體的過(guò)程產(chǎn)生抑制，阻斷VEGF 的生成，進(jìn)而可抑制腫瘤內(nèi)血管的生成及惡性胸腔積液的形成。本研究的結(jié)果證實(shí)，用貝伐單抗聯(lián)合胸腔灌注化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者進(jìn)行治療能顯著減少其胸腔積液，降低其胸腔積液中VEGF 和炎性細(xì)胞因子的水平。