基于文獻挖掘名老中醫治療非瓣膜性房顫的證—藥關聯規律

呂佳譽 崔向寧 王怡斐 李偉 蘇文革

房顫(atrial fibrillation，AF)是最常見的心律失常疾病之一，常繼發于多種心血管疾病，如冠心病、高血壓、心肌炎、風心病、心肌病、心衰等以及甲亢、電解質紊亂等其他因素。長期房顫發作能夠影響心臟功能、結構及引起血液動力學改變，是缺血性卒中及惡性心衰的重要危險因素[1]?，F代醫學主要采取的藥物治療以及化學復律、電復律、導管消融技術，存在療效不確切、易復發、手術并發癥及藥物副作用多等缺點，因此，如何維持竇性心律、減少復發率已然成為亟待解決的棘手問題[2]。近現代以來，中醫藥為治療房顫積累了豐富的臨床經驗，現代實驗研究表明，中醫藥可通過抑制左房纖維化改善左房傳導功能、阻滯離子通道、調節自主神經系統等[3-4]途徑減少房顫的發生、改善心肌缺血、抑制心室重構，并具有療效穩定、不良反應小、多成分、多靶點[5]的優勢。鑒于非瓣膜性房顫與瓣膜性房顫病因、發病機制、發病率及治療迥異，且前者具有發病比例較高、機制尚不明確、臨床用藥復雜性及上游治療多樣性等特點，中醫藥治療優勢更顯。本文系在前人研究的基礎上，運用中醫傳承輔助平臺(TCMISS)V2.5中的頻數統計和關聯規則數據挖掘方法，通過分析名老中醫治療非瓣膜性房顫的證—藥關聯規律，更系統、規范的挖掘其證治經驗，為臨床用藥和新藥開發提供依據與方向，具體如下。

1 資料與方法

1.1 名老中醫納入標準

(1)國家中藥管理局公布的國醫大師、國家級名中醫；(2)全國第1～5批老中醫專家；(3)收錄于中國百年百名中醫臨床家叢書名單。

1.2 納入標準

(1)病案中西醫診斷、證型治法俱全，具體方藥、劑量明確者；(2)病案符合非瓣膜性房顫診斷標準[6]；(3)中醫或中西醫結合治療有效者，參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準(第二版)》[7]，以服藥后房顫發作患者轉復為竇性心律或陣發性房顫患者發作頻率減少為有效標準；(4)對于多次復診的病案，納入首診處方，并且療效明顯(如首診無效，次診有效，則納入次診處方)。

1.3 排除標準

(1)風濕性心瓣膜病或其他老年瓣膜嚴重病變；(2)急重心衰、心?；蚝喜⑵渌到y嚴重病變、精神病患者；(3)心肌炎、甲亢等急性期。

1.4 醫案來源

收集山東中醫藥大學及山東省圖書館內名老中醫相關著作，包括《中國百年百名中醫臨床家叢書》《國醫大師醫論醫案醫方心系病癥輯要》《國醫大師臨床經驗實錄》《心血管病名家醫案》《全國名老中醫臨床經驗叢書》《當代中醫名家醫案精華系列》《當代名老中醫典型醫案集》《名醫臨證經驗叢書》《跟名醫做臨床·內科難病》《湖湘當代名醫醫案精華》《李士懋田淑霄醫學全集》《趙冠英驗案精選》《湯益明臨證經驗集》《王國三臨證經驗集》《何立人醫論醫案選》，共收錄以郭子光、湯益明、周次清、李士懋、趙冠英、鄧鐵濤、丁書文等為代表的76位名老中醫治療房顫驗案，醫家其所在地區包括華東26個、華北21個、華中11個、東北7個、華南5個、西南4個、西北2個，剔除不符合標準及重復醫案，共納入173個處方。

1.5 數據預處理

參照《中華藥典》與《中藥學》對所錄中藥進行規范化處理，如“生曬參”“紅參”“白參”統一為“人參”，“清半夏”“法半夏”“姜半夏”統一為“半夏”等；證候要素與證型的統一標準參考《臨床中醫內科學》及《中醫診斷學》；高血壓1～3級統一為“高血壓病”，不穩定性心絞痛、心肌梗死、PCI術等統一為“冠心病”。

1.6 數據錄入與核對

進入中醫輔助平臺的平臺管理——臨床采集，將篩選出的173個醫案逐一錄入系統，包括患者基本信息以及中醫診斷、中醫證型、證候要素、西醫診斷、中藥組成、使用劑量、處方醫師。為確保數據的準確性，每個醫案錄入完畢后即時檢查，出現錯誤后立即修改。

1.7 統計學處理

進入平臺“統計報表”及“數據分析”模塊，統計合并西醫疾病、證素、證型的頻次及所占比；利用關聯規則分析藥物與證型、證素的關聯規律，并進行“藥—證”網絡可視化展示。

2 結果

2.1 西醫疾病

對173個醫案進行“西醫疾病統計”，結果顯示，除房顫之外，合并其他西醫疾病頻數由多到少分別是冠心病104例、心力衰竭26例、高血壓病24例、擴張型心肌病5例、甲亢4例、心肌炎4例、肥厚型心肌病2例。

2.2 證候

2.2.1 證候要素 證候要素分析顯示，10個證素結果以頻率大小排序為：氣虛(占26.0%)、陰虛(占17.4%)、血瘀(占16.3%)、痰濁(占12.9%)、陽虛(占8.2%)，血虛(占7.7%)、氣滯(占4.3%)、水飲(占3.9%)、火熱(占2.6%)、寒凝(占0.7%)。

2.2.2 證型分布 證型分析結果顯示，共9個證型以出現頻數(率)大小排序依次為：心血瘀阻證(47次，占27.2%)、氣陰兩虛證(34次，占19.7%)、氣血兩虛證(17次，占9.8%)、陰陽兩虛證(17次，占9.8%)、水飲凌心證(14次，占8.1%)，心陽不振(12次，占6.9%)、心虛膽怯(12次，占6.9%)、陰虛陽亢(11次，占6.4%)、痰熱擾心(9次，占5.2%)。

2.3 “證—藥”關聯規律

2.3.1 心血瘀阻證 點擊“數據分析”模塊中的“醫案分析”，證候關鍵詞輸入“心血瘀阻”，點擊“方證分析”中的“關鍵藥物”按鈕，得到治療房顫心血瘀阻證型關鍵藥物124味。將“節點閾值”設置為50，得到關鍵藥物18個。點擊“方證分析”中的“網絡展示”，再點擊“藥—證網絡”，根據藥物、癥狀數量以及不同參數提取數據的預讀，將“節點閾值”設置為120，得到心血瘀阻證“藥—證”網絡可視化圖形。綠色方塊為證型，藍色圓點為藥物。詳見表1、圖1。

圖1 心血瘀阻證藥-證網絡圖(節點閾值120)

表1 心血瘀阻證關鍵藥物

2.3.2 氣陰兩虛證 方證分析得到治療房顫氣陰兩虛證型關鍵藥物 91 味，將“節點閾值”設置為 35，得到關鍵藥物 9個；“藥-證網絡”分析，將“節點閾值”設置為 90。詳見表2、圖2。

圖2 心血瘀阻證藥-證網絡圖(節點閾值90)

表2 氣陰兩虛證關鍵藥物

2.3.4 氣血兩虛證、陰陽兩虛證 方證分析得到治療房顫氣血兩虛證型關鍵藥物64味，將“節點閾值”設置為28，得到關鍵藥物9個，陰陽兩虛證型關鍵藥物67味，將“節點閾值”設置為30，得到關鍵藥物9個；氣血兩虛證“藥-證網絡”分析，將“節點閾值”設置為50，陰陽兩虛證“藥—證網絡”分析，將“節點閾值”設置為40，詳見表3、圖3。

圖3 氣血兩虛證(左，節點閾值50)、陰陽兩虛證(右，節點閾值40)藥—證網絡圖

表3 氣血兩虛證、陰陽兩虛證關鍵藥物

2.3.5 水飲凌心證、心陽不振證 方證分析得到治療房顫水飲凌心證型關鍵藥物73味，將“節點閾值”設置為28，得到關鍵藥物12個，心陽不振證型關鍵藥物45味，將“節點閾值”設置為20，得到關鍵藥物10個；水飲凌心證“藥—證網絡”分析，將“節點閾值”設置為50，心陽不振證“藥—證網絡”分析，將“節點閾值”設置為40。詳見表4、圖4。

表4 水飲凌心證、心陽不振證關鍵藥物

圖4 水飲凌心證(左，節點閾值50)、心陽不振證(右，節點閾值40)藥-證網絡圖

2.3.6 心虛膽怯、陰虛陽亢、痰熱擾心證 方證分析得到治療房顫心虛膽怯證型關鍵藥物57 味，將“節點閾值”設置為20，得到關鍵藥物13個，陰虛陽亢證型關鍵藥物54味，將“節點閾值”設置為17，得到關鍵藥物13個，痰熱擾心證型關鍵藥物58味，將“節點閾值”設置為 20，得到關鍵藥物7個，詳見表5。

表5 心虛膽怯證、陰虛陽亢證、痰熱擾心關鍵藥物

3 討論

房顫本質是嚴重的心房電活動紊亂，本研究發現所錄名老中醫治療非瓣膜性房顫醫案中合并西醫疾病主要有冠心病、心力衰竭及高血壓等，現代研究表明，心肌梗死(myocardial infarction，MI)、心力衰竭與房顫呈復雜、雙向關聯[8-9]，AF是STEMI的常見并發癥之一，而AF患者動脈粥樣硬化危險因素和血小板活化的共存狀態導致心肌梗死風險的增加[10]；心衰患者壓力/容量超載和改變的神經體液狀態有利于AF的發生，而AF則可引起心衰的惡化[11]；高血壓被認為是AF的主要獨立危險因素，血壓升高和房顫之間的多向聯系是基于包括結構、血流動力學、神經內分泌和自主機制等復雜的關聯[12]。

中國古代無“房顫”病名，因其臨床常見心悸、胸悶、驚慌不安等且不能自主的自覺癥狀，結合脈象的參伍不調，可參照中醫的心悸、怔忡[13]辨證論治。證素是構成一個證候的基本單元，臨床應用中，由于疾病的復雜性以及辨證的靈活性，一個證往往合并多個證素[14]，且不同證素在各自證型中所占比重及貢獻度有所差別。本研究統計常見證候要素包括氣虛、陰虛、血虛、血瘀、痰濁、陽虛、氣滯等，與近年非瓣膜性房顫證素流行病學研究[15-16]趨于一致，《醫學衷中參西錄》云“心中氣血虧損，失其保護之職，心中神明遂覺不能自主而怔忡之疾作焉?！狈款澱叨嚅L期合并其他疾病、或體力過勞、五志過極等致體虛精耗或本身年老體弱，故以心之氣血陰陽虧虛為根本，兼見痰、瘀、郁、火等。

證型以心血瘀阻證比例最多，占27.2%，其次為氣陰兩虛、氣血兩虛、陰陽兩虛、水飲凌心、心陽不振證等。本研究對各證型進行方證關聯分析形成藥證網絡并根據節點閾值與關聯邊目數篩選各證型常見證素及常用關鍵藥物。分而言之，心血瘀阻證型藥證網絡圖可見“血瘀”證素關聯的邊數最多，其次為“氣虛” “陰虛” “痰濁”等，說明心血瘀阻證以血瘀為基本證素，常合并氣虛，《壽世保元·血氣論》云“蓋氣者，血之帥也。氣行則血行?！毙臍馓撊鮿t運血無力、心血瘀阻而致悸，并兼見陰虛、痰濁等。根據關聯邊目數篩選關鍵藥物，可見其主要是黃芪桂枝五物湯、血府逐瘀湯、逍遙散等方劑的藥物組成，黃煌教授[17]認為黃芪桂枝五物湯具有抗心肌缺血、促進神經修復，常加用葛根、川芎治療房顫及其他心血管疾?。弧夺t林改錯》載血府逐瘀湯治療心悸頗有效驗，國醫大師顏德馨[18]認為心悸的基本病機為瘀血，常以血府逐瘀湯合逍遙散加減治療氣滯血瘀心悸者；關鍵藥物中關聯邊目數最多的藥物為丹參(101)，《滇南本草》中記載丹參可治療“健忘怔忡，驚悸不寐”，動物實驗研究表明，丹參酮ⅡA可改善AF大鼠心房肌細胞L型鈣通道α1c亞單位mRNA表達和蛋白表達水平減低狀態，且能夠干預MMP-2/TIMP-2及LTCCα1c蛋白表達[19]，從而改善房顫大鼠心房肌組織重構過程的損傷程度。氣陰兩虛證型34例，占19.7%，藥證網絡圖可見，除了“氣虛”“陰虛”證素邊數密集外，尚兼見“血虛”“火熱”“血瘀”等要素，房顫臨床常見心悸乏力、汗出煩躁，脈細數或急促、代等癥，與氣陰兩虛證型相符；關鍵藥物主要來自黃芪生脈飲、丹參生脈飲及生地黃、太子參、當歸等滋陰養血之品，國醫大師李輔仁[20]臨床常用丹參生脈飲益氣養陰、養血活血治療房顫，心悸重者加珍珠母、柏子仁；名老中醫丁書文[21]以黃芪生脈飲加減西洋參治療氣陰兩虛證房顫者。

氣血兩虛證、陰陽兩虛證型關鍵藥物分別來自歸脾湯、炙甘草湯主要成分，兩方均是補益氣血、治療心悸的基本方劑，《靈樞·本臟》曰“人之血氣精神者，所以奉生而周于性命者也?！比梭w整體陰陽氣血失調，尤其心自身氣血陰陽失調，是造成房顫的基礎病因[21]，國醫大師裘沛然[22]認為炙甘草湯“陰陽氣血同調，益氣復脈，滋陰養血”，加減治療房顫每多效驗。

水飲凌心證型常見于房顫合并心衰者，由藥證網絡圖見兼以“氣虛”“血瘀”“痰濁”“陰虛”等證素，《血證論》云：“水飲者，腎之所主也。腎陽化水，則水下行而不犯上?！标P鍵藥物主以益氣溫陽利水之品，如真武湯等；心陽不振關鍵藥物見桂枝、白術、黃芪、人參、川芎等益氣溫陽行氣之屬，名老中醫李玉奇[18]臨床上多從補益心腎陽氣入手治療房顫，并自擬三圣飲子益氣溫陽、和血養心，方見人參、附子、淫羊藿、川芎、生地、苦參、丹參等。

心虛膽怯證型關鍵藥物主要來自補中益氣湯、安神定志丸、養心湯(《仁齋直指》)等方劑的主要成分，《濟生方》言“驚悸者，心虛膽怯之所致也。”心氣虛餒，膽氣怯懦，樞機不利則神無所主而致心悸不寧、善驚易恐，《仁齋直指方論》卷十一載養心湯云“治心虛血少，驚惕不寧”，名老中醫王行寬[23]每常從心、肝、膽論治房顫，以補氣豁痰化瘀、疏肝解郁安神之安神定志丸、生脈散加減化裁。陰虛陽亢證型與肝腎密切相關，肝腎陰虛，水不涵木，致肝風內動，《臨證指南醫案》曰：“夫陽動莫制……法當介以潛之，酸以收之，味厚以填之”，治以生地黃、何首烏、阿膠等培補肝腎，佐以牡蠣、龍骨之重鎮潛降，五味子、山萸肉之酸斂固陰，心血管大家周次清[24]認為房顫的主要病機是陰虛不能斂陽、陰陽不相順接，臨床常用三甲復脈湯加減育陰潛陽，療效顯著；痰熱擾心證型關鍵藥物主要來自黃連溫膽湯，嗜食高粱，蘊結痰熱，或脾生痰濁，五志郁火，痰熱互結，滯阻心脈，內擾心神而致悸，國醫名師路志正[18]臨床常用黃連溫膽湯加減清熱化痰、寧心定悸治療痰熱擾心型房顫。

綜上，本研究采用中醫傳承輔助平臺對納入的76位名老中醫的173例治療非瓣膜性房顫驗案進行證—藥關聯分析,既能在識病辨病的基礎上，針對合并不同疾病、不同時期、不同人群進行辨證治療，從而保留其辨證論治思路的完整性，又能系統、定量挖掘其用藥規律，且注重疾病的規律性的同時，又兼顧個體的獨特性[25]，或將更有助于名老中醫智慧經驗的發掘與探索，進而提高臨床治愈率、改善患者癥狀，然不足在于樣本量較少、手動檢索方式存在偏倚、數據挖掘方法較為單一等，且有待于進一步臨床實踐與試驗。