維生素A、D在孤獨癥譜系障礙兒童治療中的臨床研究

呂楠，尚清，馬彩云，李靖婕

(鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院、鄭州兒童醫院 康復中心，河南 鄭州 450053)

孤獨癥譜系障礙(ASD)又稱為自閉癥，是以社交溝通障礙、刻板與重復行為、興趣狹隘為主要特征的一種廣泛性發育障礙疾病[1]。全球范圍內ASD 患病率顯著上升，國內學者研究顯示ASD 的患病率為10.78/10 000[2]。ASD病因不明，多認為是遺傳因素和環境因素相互作用的結果[3]。ASD 兒童進食行為問題導致微量營養素[ 如維生素 A(VA)、維生素D(VD)等]的攝入吸收不良。研究發現VA 的缺乏可能是ASD 患兒發病的高危因素[4]，VD 與ASD 核心癥狀也存在關聯性[5-6]，故本文探討VA、VD 對ASD 患兒的治療影響，以用來指導臨床應用。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月至2019年8月在鄭州大學附屬兒童醫院住院的ASD 患兒 68 例，根據隨機數字表法分為對照組和治療組，各34 例。對照組男30 名、女4 名，平均年齡(3.45±1.21)歲，平均體重(14.82±2.12)歲，平均身高(98.24±4.26) cm。治療組男29 名、女5 名，平均年齡(3.47±1.18)歲，平均體重(14.90±2.11)歲，平均身高(98.47±4.18) cm。兩組兒童的性別、年齡、體重及身高均無顯著性差異(P＞0.05)。

納入標準：①所有患兒均符合美國第5 版《精神疾病診斷與統計手冊》(DSM-5)[7]的診斷標準。②學齡前期兒童；③家長和患者配合治療3 個月；④監護人知情同意治療方案；⑤本研究獲醫學倫理會審批。

排除標準：①智力低下、言語障礙者；②近半年內有補充維生素和礦物質等營養補充劑或近期服用藥物者；③遺傳代謝缺乏病史者；④腦發育障礙、視聽功能障礙、神經精神器質性疾病者。

1.2 方法

對照組給予一般特殊教育干預。包括應用行為分析、感覺統合訓練、認知及語言訓練、引導式教育訓練、結構化教育課程。30 min/ 次，6 次/w。

治療組在對照組干預訓練基礎上口服維生素AD 滴劑(伊可新，山東達因海洋生物制藥公司)，1 粒/天(每粒含維生素A 2 000 IU、維生素D 700 IU)。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療3 個月后，采集患兒空腹靜脈血3 mL，應用高相液相色譜儀檢測血清VA 水平，應用免疫分析法檢測25-(OH) D 從而間接了解血清VD 水平。

兩組患兒均在治療前及治療3 個月后采用ABC、CARS 進行量表評估。獨癥行為量表(ABC)：患兒家屬根據患兒既往一個月的行為填寫問卷作答，得分＜53 分為正常，53 ～67 分為可疑孤獨癥，＞67 分為異常[8]。 兒童孤獨癥評定量表(CARS)：本量表評分60 分，評分＜30 分，初步判斷為無孤獨癥；30 ～36 分，且低于3 分項目不到5 項，為輕到中度孤獨癥；36 ～60 分，并至少有5 項的評分高于3 分，為重度孤獨癥[9]。所有評估均由同一名受過專業培訓的康復治療師進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料以±s表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒治療前后血清VA、VD 水平比較

治療前，兩組血清VA、VD 水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療3 個月后，對照組血清VA、VD 水平低于治療前，治療組血清VA、VD 水平高于治療前，治療組血清VA、VD 水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后血清VA、VD水平比較(±s )

表1 兩組患兒治療前后血清VA、VD水平比較(±s )

例數 治療VA前/( umo治l·療L 3-1 )個 月后 2治5-(療O前H) D/治(n療g·3 m 個L-月1)后組 34 0.68±0.11 0.67±0.10 16.84±1.28 15.68±1.06組別對照治療組 34 0.67±0.12 1.08±0.22 16.85±1.26 27.76±1.82 t 2.24 -2.48 3.52 -4.86 P 0.12 0.01 0.15 0.00

2.2 兩組患兒治療前后ABC、CARS 量表評分比較

治療前，兩組患兒的ABC、CARS 量表評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療3 個月后，兩組患兒的ABC、CARS 量表評分均低于治療前，且治療組ABC、CARS 評分顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后ABC、CARS量表評分比較(±s )

表2 兩組患兒治療前后ABC、CARS量表評分比較(±s )

組別 例數 治療前 治療3 個月后 t P ABC 評分對照組 34 71.34±2.62 67.82±3.02 -5.65 0.04治療組 34 71.36±2.58 58.16±2.83 -9.58 0.00 t 6.26 -5.43 P 0.62 0.01 CARS 評分對照組 34 37.82±1.65 35.64±1.18 -1.18 0.04治療組 34 37.84±1.64 30.18±1.02 -1.42 0.02 t 5.33 -2.31 P 0.57 0.02

3 討 論

近年來，ASD 患病人數不斷上升，有研究顯示全球ASD 患病率約為1/160[10]。ASD 作為一種廣泛性神經發育障礙疾病，對患者家庭、社會造成巨大的經濟、社會負擔，目前在醫學界受到越來越多的關注[11]。ASD 病因復雜，包括環境、基因和生物因素等。營養因素作為重要的環境因子參與調節胚胎期和生后早期大腦發育，對 ASD 的作用是不可忽視的。營養素可刺激神經細胞的發育、遷移和分化，營養素缺乏更易損害發育中的大腦，影響認知發育，導致兒童發生與神經發育相關的疾病[12]。兒童機體內營養水平多依賴于日常生活飲食，ASD 兒童常有對食物種類挑剔等刻板的進食行為問題，由于 ASD 兒童的特殊飲食習慣，常常導致兒童營養素不足或缺乏[13]。

由于 ASD 兒童的異常進食行為、特殊飲食習慣，導致ASD 兒童營養素水平明顯低于正常兒童，在所檢測的營養素中，VA 和 VD 的缺乏最普遍[14]。 VA 是人體許多重要生理過程所不可缺少的營養素，在維持正常視覺功能、免疫、生長和發育及細胞的增殖與分化等發面具有重要的作用，并且 VA 與認知功能和學習記憶能力也密切相關[15]。VA 的活性代謝產物視黃酸參與中樞神經系統細胞的增殖和分化，調節突觸可塑性[16]。若視黃醇合成減少，其介導的突觸可塑性的自穩態受到損害，可導致 ASD 表型[17]。研究顯示ASD 兒童攝入 VA 和血清 VA 明顯低于正常兒童，各種營養素中VA 缺乏率最高，且VA 的濃度與兒童孤獨癥評定量表(CARS) 呈負相關[4]，主要影響ASD 患兒適應性、語言、感覺和社交功能及日常生活能力[14]。本研究中，治療前，兩組VA 水平均低于正常值；治療3 個月后，治療組ASD 患兒血清VA 水平與治療前比較有明顯提高，提示ASD 與VA 有一定的相關性。治療3 個月后，治療組ABC、CARS 評分均低于治療前，也證明ASD 患者長期補充VA 可能進一步促進認知、語言和行為方面的改善。

VD 是一種神經類固醇，在細胞增殖和分化、免疫調節、神經傳遞和類固醇生成等方面都有重要作用[18-19]。VD 在中樞神經系統發揮營養作用及上調VitD 受體水平，進而保護大腦皮層神經元、避免谷氨酸的興奮性毒性。VD 缺乏可能使得ASD 患兒發育過程中存在興奮性與抑制性神經遞質表達失衡、興奮性與抑制性突觸失衡、氧化應激增加和腦發育異常。目前發現大多數 ASD 兒童也存在 VD 缺乏，VD 缺乏可影響行為和智力發育，可能與 ASD 表型的發生相關[20]，主要影響適應性、大運動、精細運動和個人社會能力方面，并且血清 VD 水平與 CARS 呈負相關[21]。長期補充維生素 D3后，ASD 兒童的癥狀明顯得到改善，尤其語言能力有所提高[22]。本研究中，治療前，兩組VD 水平均低于正常值；治療3 個月后，治療組血清VD 水平顯著高于治療前，提示ASD 與VD也有一定的相關性。治療3 個月后，治療組ABC、CARS評分均顯著低于對照組，也證明了ASD 患者長期補充VD 可能進一步促進認知、語言和行為方面的改善。

ASD 病因及發病機制不明，癥狀持續終生，給家庭和社會帶來了巨大負擔。因ASD 兒童特殊飲食行為造成其營養素缺乏，長期的多種營養素缺乏可影響 ASD 兒童的認知功能。VA 、VD 缺乏明顯影響 ASD 兒童的神經發育，有必要定期對 ASD 兒童進行營養素評價并及時的實施相關的干預措施。