溫陽益心湯對慢性心力衰竭(陽氣虛衰、血瘀水停型)心功能和炎癥因子的影響

金 蕾 潘東輝

心力衰竭是指由于心臟的結構或功能異常引起的心室收縮或舒張功能受損，從而導致一系列病理生理變化的臨床綜合征，是各種心血管疾病發展到終末期的表現，具有預后差、年病死率高的特點[1]，臨床發病率為1.5%～2.0%，并呈逐年增高的趨勢[2，3]，是全球公共衛生的主要問題之一。隨著對心衰發病機制的進一步研究，盡管心力衰竭的治療理念從強心、利尿、擴血管轉變為抑制神經內分泌系統和逆轉心室重塑，然而心力衰竭的病死率和反復住院的風險仍沒有較大的改變。

心衰的發病機制復雜，炎癥因子升高的“細胞因子”假說是其主要學說之一[4]，該學說認為在心衰進展中炎癥細胞因子表達增高，誘導心肌細胞肥大、凋亡和纖維化，最終可導致心室重構[5，6]。因此，抗炎治療可能成為心力衰竭治療的新方法。溫陽益心湯是根據多年的臨床經驗制定的治療陽氣虛衰，血瘀水停型慢性心力衰竭，臨床療效顯著。然而其治療機制尚不明確，本研究從炎癥角度探討溫陽益心湯治療心力衰竭的部分機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2019年1月—2020年1月在大連市中心醫院全科二病房及遼寧中醫藥大學附屬第二醫院心內科收治的慢性心力衰竭患者80例按照就診先后順序采用抽簽法隨機分為治療組和對照組，每組各40例。治療組男性患者27例，女性13例；年齡50～74歲，平均年齡為(70.32±4.43)歲；心臟原發病冠心病17例，肺源性心臟病8例，心房顫動8例，其他7例；心功能分級中，心功能Ⅱ級者25例，Ⅲ級者15例；心衰病程最短6個月，最長10年，平均病程(5.02±3.42)年。對照組男性患者24例，女性16例；年齡51～75歲，平均年齡為(71.45±4.63)歲；心臟原發病冠心病19例，肺源性心臟病7例，心房顫動9例，其他5例；心功能分級中，心功能Ⅱ級者23例，Ⅲ級者17例；心衰病程最短6個月，最長12年，平均病程(6.12±4.22)年。治療前2組患者在年齡、性別、病程、心功能分級均無統計學差異(P<0.05)，具有可比性。

1.2 診斷依據

1.2.1 西醫診斷依據心力衰竭診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]制定；心功能分級標準：參照1982年制定的美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級標準。

1.2.2 中醫診斷依據及證候診斷標準參照《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[7]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定，辨證為陽氣虛衰、血瘀水停。主證：胸悶、胸痛、心悸；氣短、次癥：乏力、浮腫、畏寒，舌質暗、有瘀斑瘀點、脈沉、細、弦。

1.3 納入標準①年齡20～75歲；②符合上述西醫診斷，且心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級；③中醫辨證為陽氣虛衰、血瘀水停證；④患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①年齡<20歲，或>75歲；②3個月內有各種原因導致的急性心功能衰竭(急性冠脈綜合征、心包填塞、重癥肺炎等)；③嚴重肝腎功能障礙者；④重度心衰，心功能≥Ⅳ級者；⑤有精神疾患，不能配合治療者；⑥合并嚴重內分泌疾病及造血系統疾病者；⑦對本試驗藥物過敏者；⑧3個月內參加過其他藥物試驗者；⑨有明顯感染及未能控制住的高血壓者。

1.5 病例脫落及中斷標準①治療過程中出現嚴重不良反應不能耐受者；②治療過程中患者不愿繼續治療自行退出者；③治療過程中病情惡化者。

1.6 治療方法對照組：螺內酯20 mg，日1次，口服；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg，日1次，口服；倍他樂克片25 mg，日2次，口服；貝那普利5 mg，日1次，口服；安慰劑(由大連中心醫院制劑室提供，主要成分為淀粉制成)10 g/袋，日2次，口服。治療組：在對照組的基礎上加用溫陽益心湯(由大連中心醫院制劑室遼寧中醫藥大學附屬第二醫院制劑室提供顆粒劑)10 g/袋，日2次口服，療程8周。溫陽益心湯藥物組成：附片15 g，干姜10 g，桂枝15 g，炙甘草30 g，白芍15 g，茯苓20 g，瓜蔞15 g，薤白15 g，西洋參15 g，麥冬15 g，五味子15 g，白術15 g，丹參15 g，川芎15 g。每日1劑。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候評分標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》和《中醫量化診斷》 分為4級，主癥分別為0、2、4、6分，次癥分別為0、1、2、3分，舌脈不計分。療效判斷：痊愈：治療后患者臨床癥狀基本消失；顯效：治療后患者臨床證候積分減少≥70%；有效：治療后患者臨床證候積分≤70%，同時≥30%；無效：治療后患者臨床癥狀加重，或證候積分≤30%。

1.7.2 心臟彩色超聲評定治療前后采用彩色超聲檢測左心室舒張末期內徑(LVEDd)、左室射血分數(LVEF)。

1.7.3 炎癥指標檢測治療前后晨起空腹抽取靜脈血10 ml，采用酶聯免疫試驗(ELASA)法測定血清中前體腦利鈉肽(NT-proBNP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。

2 結果

2.1 2組患者中醫證候評分比較治療前2組患者各項中醫證候評分無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。治療后2組患者中醫各項證候評分均較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫證候評分比較 (例，

2.2 2組患者中醫臨床療效比較治療后，治療組的總有效率92.5%，對照組的總有效率72.5%，2組之間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫臨床療效比較 (例，%)

2.3 2組患者心臟LVEDd、LVEF比較治療前2組患者LVEF無統計學差異，具有可比性(P>0.05)。治療后2組患者的LVEF均有不同程度的提高，與治療前比，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，治療組的LVEF高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前2組患者的LVEDd無統計學差異，具有可比性(P>0.05)。治療后2組患者的LVEDd均有不同程度的縮小，但是對照組與治療前比差異無統計學意義(P>0.05)，治療組患者的LVEDd與治療前比縮小，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，治療組的LVEDd小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后心臟LVEDd、LVEF比較 (例，

2.4 2組患者血清中BNP、IL-6、TNF-α含量比較治療前2組患者血清中NT-proBNP與AngⅡ的含量無統計學差異(P>0.05)。8周治療后，2組患者血清中NT-proBNP與AngⅡ 的含量與同組內治療前比均顯著下降，(P<0.05)。治療后，治療組血清中NT-proBNP、AngⅡ 含量低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清中BNP、IL-6、TNF-α含量比較 (例，

2.5 安全性檢查2組患者在治療過程中均無明顯的不良作用，肝腎功能、血尿常規均在正常范圍內。

3 討論

心力衰竭在中醫典籍中并沒有明確的病名記載，根據其臨床癥狀將其歸為“心悸”“喘病”“水腫”等病癥范疇中。《黃帝內經》對其病因病機進行描述：“勞則喘息，汗出，外內皆越，故氣耗矣。”認為心氣虛是其發病的主要原因。《心典》也記載：“心，陽臟也，而水困之，其陽則弱，故身重而少氣也。”則認為陽氣不足，不能溫化水液，可見少氣、心慌、肢體腫脹。現代醫家大多也認為心力衰竭為“本虛標實”之證，而“本虛”主要是指“陽氣虛”[9-11]。陽氣不足，則陰液無以化生，以致瘀血、痰飲阻于經絡、臟腑，虛實互相影響促進本病的發生與發展。陽氣不足不僅僅指心氣、心陽不足，可涉及到五臟之陽。“溫陽法”是公認的治療心力衰竭的主要方法之一。《素問·調經論》云：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”。陽氣充足，則痰濁可化，飲邪得消，瘀血得行，諸癥可去[12]。

溫陽益心湯由真武湯、干姜附子湯、桂枝甘草湯、參附湯、生脈散、瓜蔞薤白半夏湯加減而成。真武湯具有溫陽利水的作用，是治療腎陽虛型慢性心衰常用的方劑，能有效改善左室射血分數[13]，能夠降低慢性心衰患者的NT-proBNP以及MMP-3水平[14]。附子干姜湯有回陽救逆的作用，研究證實該方劑能顯著升高急性心衰大鼠左心室內壓最大上升速率，增強心肌收縮力[15]。桂枝甘草湯以甘草之甘和桂枝之辛，具有“辛甘發散為陽”之功，發揮補益心氣，促進氣化的作用。

長期陽虛也亦導致陰氣無以生化，從而陰氣不足，而長期利尿藥物的使用更伐陰液，故筆者在方中加入西洋參、麥冬、五味子以益氣養陰，使“陽得陰助而生化無窮”。現代實驗研究表明，心臟的“無菌炎癥”與左室重構和左室功能障礙密切相關，而現代藥理學表明，寒涼藥通過調節細胞色素相關同工酶等涉及炎癥反應、應答刺激相關基因的表達發揮一定的抗炎作用[16]，對心室的重構的延緩或逆轉可能具有積極作用[17]。因此，在本方中加入丹參、赤芍不僅取其活血化瘀的作用，更取其寒涼之性。

隨著對心力衰竭發病機制研究的深入，發現炎癥反應在心力衰竭的進程中扮演著重要角色。心肌損害可以激活炎性因子的表達，而高表達的炎性因子可以加速心功能的惡化，兩者之間形成惡性循環，炎癥反應還可以導致心肌細胞在分子水平和結構重構，引起心臟的結構及功能的改變，促使心功能惡化[18，19]。IL-6是白介素家族的一員，具有強大的促炎作用，在慢性心衰患者血清中呈高表達。過量表達的IL-6能誘導心肌細胞肥大、促進心肌纖維化，并具有負性肌力作用，抑制心肌收縮[20，21]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)由巨噬細胞生成，在心衰過程中異常表達。TNF-α能誘導一氧化氮合成及氧自由基的產生，導致心肌細胞壞死，還能激活多個細胞凋亡途徑，誘導心肌細胞凋亡，引起心肌細胞外基質改變[22]。并與心功能分級呈正相關[23]。本研究表明，治療后2組患者血清中的IL-6、TNF-α含量減少，其中治療組低于對照組(P<0.05)。這提示溫陽益心湯能夠抑制心房顫動的炎癥反應。

N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，是一種無生物活性的循環多肽片段，由心肌細胞分泌，其含量可與心室的內容量負荷和壓力負荷呈正相關，并與心衰嚴重程度呈正相關。本研究也表明，經8周的治療后，2組患者心衰癥狀緩解，血清中NT-proBNP的含量減少(P<0.05)。其中治療組顯著低于對照組(P<0.05)，這提示在西藥的基礎上加用溫陽益心湯的效果優于單純使用西藥。

心臟超聲是評價心功能的經典指標之一[24]。本研究結果提示，治療后2組患者的LEFV均有不同程度的提升，而治療組的LEFV顯著高于對照組(P<0.05)，這提示在西藥的基礎上加用溫陽益心湯能夠有效的增加心肌收縮力，增加心臟射血分數。而對于左室舒張期直徑，2組患者均沒有明顯改善，這可能是由于心室重構是個漫長的過程，而本研究時間過短，無法衡量對心室重構的影響。

綜上所述，在西藥治療基礎上聯合溫陽益心湯能夠通過抑制心衰的炎癥反應，改善心功能，臨床療效優于單純的西藥治療。