中醫外治法治療類風濕性關節炎的系統評價

蒙劍華 李志明 黃毛毛 李君霞

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以血管翳形成為病理基礎，以對稱性小關節腫痛、晨僵為主要表現的自身免疫性疾病[1,2]。 其不僅可引起關節腫痛、活動障礙、畸形，并且可導致內臟損傷，如間質性肺炎、心包炎、貧血等。其影響人們的生活質量，因此需要積極治療。

RA屬于炎癥性疾病，抗炎治療是其治療環節中的重要一環。目前為止，以西藥為主的抗炎藥是RA抗炎治療的主流手段，但西藥所產生的胃腸道及肝腎損傷、皮疹等不良反應限制了其應用[3]。探索更加安全的抗炎手段成為RA臨床研究的一個重要研究方向。多項臨床研究顯示，中藥外敷、中藥熏洗、蜂針、艾灸等中醫外治法治療RA有較好療效，并且不良反應少[4-7]。雖然也存在灸法、針刺治療RA療效評價的Meta分析，但缺乏系統評價中醫外治法治療RA療效的Meta分析[8,9]。為了更客觀評價中醫外治法治療RA的療效，我們對中醫外治法與西醫抗炎藥進行療效對比的隨機對照試驗進行Meta分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索系統檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang data)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學數據庫(CBM)、PubMed、Embase。檢索時間為自建庫至2019年7月。檢索詞采用篇名和摘要相結合。中文檢索詞為“外治法”“類風濕性關節炎”。英文檢索詞為“external treatment of Chinese medicine”“fumigation”“external application”“plaster”“moxibustion”“rheumatoid arthritis”。以中國知網為例，檢索策略為：①摘要：“外治法”并且“類風濕性關節炎”； ②篇名：“外治法”并且“類風濕性關節炎”。

1.2 納入標準①納入研究類型均為隨機對照試驗。語種、性別、種族、國籍不限；②干預措施：對照組為西藥抗炎治療，試驗組為中醫外治法；③結局指標必須包括以下其中一項：C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、類風濕因子(Rheumatoid factor,RF)。

1.3 排除標準①重復發表或檢出的文獻；②數據不能提取者；③學位論文、基礎實驗研究、會議報道、報紙；④歷史對照試驗；⑤群組化隨機化者；⑥病例對照研究；⑦質量差、報告信息少以及數據描述不詳的文獻。

1.4 文獻的篩選及數據的提取2名研究者通過閱讀篇名及摘要，排除不符合納入標準的文獻。對無法判斷是否符合納入標準的文獻，通過閱讀全文來判定其是否納入。遇到分歧時，通過與第三方討論解決。2名工作人員對最終納入文獻的數據進行提取。提取的內容包括：題目、作者、發表年份、樣本量、隨機方法、是否分配隱藏、是否使用盲法、退出/失訪情況、干預措施、療程、結局指標等。

1.5 文獻質量的評估納入文獻風險偏倚的評估采用Cochrane系統評價員手冊RCT偏倚風險評估工具。該工具包括6大方面、7大條目，具體內容如下：選擇偏倚、實施偏倚(研究者和受試者雙盲)、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚及其他偏倚。研究者對每個條目進行“低風險”“高風險”“不清楚”評估。

1.6 統計學方法用Review Manager 5.3軟件執行統計分析。二分類變量采用相對危險度(Risk ratio，RR)作為統計量，而連續性變量采用均數差(Mean difference，MD)或標準化均數差(Standard mean difference，SMD)作為統計量，并計算95%置信區間(95%CI)和點估計。根據I2對文獻的異質性進行判定，若I2≤50%，表示異質性可接受，選擇固定效應模型(Fixed effect model，FEM)進行定量分析，反之則采用隨機效應模型(Random effect model，REM)。

2 結果

2.1 檢索結果數據庫共檢索出563篇文獻。經過逐層篩選，最終11篇文獻納入本研究[10-20]，共1425例患者，其中試驗組873例，對照組552例。最終分析的文獻均為中文文獻。納入文獻的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 文獻偏倚風險評價共納入11篇文獻，均采用隨機方式進行分組，但只有3篇文獻說明了隨機序列的產生，其中2篇文獻注明隨機序列是由隨機數字表產生的，1篇文獻注明隨機序列是由就診順序產生的。所有的RCT均未注明方案的隱藏。雖然所有的RCT均未注明盲法，但根據治療方案的特點，實施偏倚風險評價為高風險。所有RCT均未注明結果的盲法。1篇文獻對納入、失訪情況進行了詳細說明。所有文獻均未對發表偏倚情況進行說明。對于其他偏倚，結合文獻情況，都不能確定其是否存在。見圖1。

圖1 納入文獻風險評估條形圖

2.3 分析結果

2.3.1 CRP6篇文獻[13,14,16,17,18,20]報道了CRP。CRP異質性檢驗顯示，P=0.008，I2=68%>50%，異質性檢驗有統計學意義，因此選擇隨機效應模型。合并的效應量MD=-4.98,95%CI(-7.60,-2.36)，Z=3.73(P=0.0002)，表明試驗組在改善CRP方面優于對照組。見圖2。

圖2 2組CRP的Meta分析森林圖

2.3.2 血沉納入的11篇文獻[10-20]均報道了血沉。血沉異質性檢驗顯示，P<0.00001，I2=93%>50%，異質性檢驗有統計學意義，因此選擇隨機效應模型。合并的效應量MD=-5.40,95%CI(-10.53,-0.27)，Z=2.06(P=0.04)，表明外治組血沉改善情況優于西藥組。見圖3。

圖3 2組血沉的Meta分析森林圖

2.3.3 RF納入的5篇文獻[13，14，16，17，20]報道了類風濕因子。類風濕因子異質性檢驗顯示，P<0.00001，I2=83%>50%，異質性檢驗有統計學意義，因此選擇隨機效應模型。合并的效應量MD=-15.02,95%CI(-26.37,-3.67)，Z=2.59(P=0.009)，表明外治組類風濕因子改善情況優于西藥組。見圖4。

圖4 2組RF的Meta分析森林圖

2.3.4 關節壓痛指數納入的5篇文獻[11，14，15，17，18]報道了關節壓痛指數。關節壓痛指數異質性檢驗顯示，P<0.00001，I2=96%>50%，異質性檢驗有統計學意義，因此選擇隨機效應模型。合并的效應量MD=-1.64,95%CI(-3.80, 0.52)，Z=1.49(P=0.14)，表明2組改善關節壓痛指數療效相當。見圖5。

圖5 2組關節壓痛指數的Meta分析森林圖

2.3.5 關節腫脹指數納入的4篇文獻[11，14，15，17]報道了關節腫脹指數。關節腫脹指數異質性檢驗顯示，P<0.00001，I2=93%>50%，異質性檢驗有統計學意義，因此選擇隨機效應模型。合并的效應量MD=-1.35,95%CI(-3.35,0.65)，Z=1.33(P=0.18)，表明2組改善關節腫脹指數療效相當。見圖6。

圖6 2組關節腫脹指數的Meta分析森林圖

2.3.6 雙手握力納入的4篇文獻[11，13，14，15]報道了雙手握力。雙手握力異質性檢驗顯示，P=0.85，I2=22%<50%，異質性檢驗無統計學意義，因此選擇固定效應模型。合并的效應量MD=1.54,95%CI(0.89,2.20)，Z=4.60(P<0.00001)，表明試驗組雙手握力大于對照組，提示試驗組療效更優。見圖7。

圖7 2組雙手握力的Meta分析森林圖

2.3.7 有效率納入的11篇文獻[10-20]均報道了有效率。有效率異質性檢驗顯示，P=0.0006，I2=68%>50%，異質性檢驗有統計學意義，因此選擇隨機效應模型。合并的效應量RR=1.17,95%CI(1.07,1.29)，Z=3.37(P=0.0008)),提示2組有效率差異具有統計學意義。95%CI落在無效線的右側，表明試驗組的有效率大于對照組，這提示外治組提高RA有效率高于西藥組。見圖8。

圖8 2組有效率的Meta分析森林圖

3 討論

RA是臨床常見的難治性風濕病。降低疾病活動度是RA治療目標之一[1]。抗炎是降低疾病活動度的一個重要舉措。但多數抗炎的西藥具有的胃腸道損傷、皮疹等不良反應增加了RA患者心理負擔。以中藥復方為主的中醫內治法雖然能有效減輕患者炎癥指標，但其較長久的煎煮時間使患者不能長期堅持[2]。外治法以其簡便著稱，探究外治法治療RA療效有助于RA治療的簡便化及增加患者的依從性。

本研究共納入11項RCT，共計RA患者1425例，其中外治組873例，西藥組552例。最短治療時間為10 d，最長治療時間為3個月。Meta分析結果顯示，中醫外治法或聯合中藥內服比單用西藥或聯合中藥在總有效率、血沉、C反應蛋白、類風濕因子、雙手握力方面有明顯改善，差異均具有統計學意義。在改善關節腫脹指數、關節壓痛指數方面，外治組與西藥組差異無統計學意義。此研究結果提示中醫外治法是一項安全有效的治療方式，為提高RA患者依從性提供了一種選擇。

然而，本研究還存在局限性。首先，治療時間長短不一，最短的是10 d，最長的是3個月。其次，對不良反應，所有的文獻均未進行詳細說明，這使作者無法評價中醫外治法安全性。再次，所有的文獻均為中文文獻，語種單一。最后，文獻質量偏低，只有少數文獻對隨機序列的產生進行了詳細說明、只有1篇文獻對退出/失訪情況進行說明。至于盲法、發表性偏倚、其他偏倚，所有的文獻均未說明。

綜上所述，中醫外治法可有效改善RA患者炎癥指標及臨床癥狀。鑒于本研究的局限性，建議今后開展高質量、長期隨訪的RCTs作進一步驗證。

利益沖突:無。