濁毒清對糖耐量減低患者VEGF、PEDF的影響*

梁生光 陳文輝 趙 偉 白 蕊 唐愛華 方宗新

糖耐量減低(Impaired glucose tolerance, IGT)是血糖介于正常血糖與糖尿病之間，餐后2 h血糖達到7.8 mmol/L以上且小于11.1 mmol/L的中間狀態[1]。而且研究也顯示，IGT階段微血管并發癥風險明顯增加[2]。目前中國唯一具有IGT適應證的藥物是阿卡波糖，但是由于IGT患者對西藥的抵觸心理以及阿卡波糖胃腸道不良作用等問題，IGT階段藥物干預的比例極低。而由于中藥在治療IGT方面具有毒副作用小的優勢，接受程度較高，課題組從“濁毒”理論出發，以解毒化濁通絡為治法，研制出治療 IGT的濁毒清方劑。本研究是在前期研究基礎上，進一步驗證濁毒清治療IGT的臨床療效，同時觀察其對血管內皮生長因子(VEGF)、色素上皮衍生因子(PEDF)的影響，初步探討其改善微血管病變的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年8月—2018年8月于廣西中醫藥大學第一附屬醫院或容縣中醫院內分泌科門診診斷為IGT患者160例，按隨機數字表法分組，對照組80例，平均年齡(45.57±5.24) 歲；治療組80例，平均年齡(46.45±5.06)歲。2組一般資料比較，差異無統計學意義。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準IGT診斷采用1999年WHO制定的標準。空腹血糖低于7.0 mmol /L，口服75 g葡萄糖耐量試驗時，2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L。

1.2.2 中醫診斷標準根據中國中醫藥學會糖尿病專業委員會的分期辨證標準[3]，擬定濁毒瘀阻型診斷標準為：癥狀：腹脹納呆、胸悶不舒、倦怠乏力、心煩易怒、大便秘結，舌質黯淡、舌體體胖，或有瘀斑瘀點，苔厚膩， 脈滑或弦澀等。

1.3 納入標準①符合IGT診斷標準；②中醫診斷為消渴之濁毒郁阻者；③年齡18～65歲；④納入研究前2周停用治療糖耐量減低的中西醫藥物及激素類或其他可以影響胰島素、血糖和血脂代謝的藥物；⑤受試者同意。

1.4 排除標準①不符合IGT診斷標準者；②中醫辨證為消渴之濁毒郁阻以外者；③年齡在18歲以下或65歲以上者；④有心、肝、腎功能嚴重損害或其他并發癥者；⑤有精神疾病者，不能配合研究者；⑥妊娠期和哺乳期患者；⑦對試驗藥物過敏者；⑧不簽署知情同意書者。

1.5 治療方法2組均予飲食、運動控制，心理干預。

1.5.1 對照組在生活方式及心理干預基礎上，給予阿卡波糖片(商品名：卡博平，杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字 H20020202)，50 mg/次，3次/d，餐時嚼服。治療周期均為3個月。

1.5.2 治療組在生活方式及心理干預基礎上，采用濁毒清治療，濁毒清組成：黃連15 g，佩蘭15 g，木香9 g，陳皮9 g，荷葉9 g，山楂9 g，三七9 g，黃芪12 g，薏苡仁9 g，苦杏仁9 g，白豆蔻6 g，甘草6 g。所有藥物均采用免煎顆粒，由三九現代中藥有限公司生產。每日1劑，每次半量，200 ml溫水沖服，早晚各1次。治療周期均為3個月。

1.6 觀察指標分別對比2組患者治療前后主要證候評分、2 hPG、HbA1c、VEGF、PEDF。其中，療效評分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，并結合臨床制定療效評定標準。2 hPG檢測采用酶法，HbA1c檢測采用生化法，VEGF、PEDF檢測采用酶聯免疫吸附試驗法。

2 結果

2.1 2組患者試驗完成情況對照組4例因經常出差未能配合治療而退出，1例因闌尾炎手術而退出，1例因車禍外傷而退出；治療組3例因離開本地而退出，1例因外傷骨折而退出，4例因為其他慢性疾病退出。最終完成試驗者146例，治療組72例，對照組74例。

2.2 2組患者治療前后主要證候評分比較2組患者治療后主要證候評分均顯著低于治療前(P<0.01)，且治療組各主要證候評分均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后主要證候評分比較 (例，

2.3 2組患者治療前后2 hPG、HbA1c比較2組患者治療后2 hPG均顯著低于治療前(P<0.01)，2組比較無統計學差異(P>0.05)；2組患者治療后HbA1c均明顯低于治療前(P<0.05)，2組比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后2 hPG、HbA1c比較 (例，

2.4 2組患者治療前后VEGF、PEDF水平比較2組患者治療后VEGF水平均顯著低于治療前(P<0.01)，且治療組VEGF水平明顯低于對照組(P<0.05)；2組患者治療后PEDF水平均顯著低于治療前(P<0.01)，治療組與對照組無統計學差異(P>0.05)；治療組患者治療后VEGF/PEDF明顯低于治療前(P<0.05)，且治療VEGF/PEDF明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后VEGF、PEDF水平比較 (例，

3 討論

糖耐量減低雖是2型糖尿病的前期階段，但是部分患者在此階段已經出現糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病或者糖尿病周圍神經病變等糖尿病微血管并發癥，而且研究也顯示IGT與微血管病變密切相關[2]。血管內皮生長因子(VEGF) 是一種促進形成新生血管細胞因子，具有介導血管、內皮細胞的生長增殖，促使毛細血管擴張并使血管通透性增加的作用[5]。研究顯示，VEGF在糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病發病過程中具有重要作用[6]。色素上皮衍生因子(PEDF)是一種內源性血管新生抑制因子，可能是維持角膜、玻璃體等眼內組織無血管形成的主要原因，對血管增生性眼病有潛在的治療價值[7]，且與糖尿病腎病密切相關[8]。VEGF/PEDF比值的改變與視網膜新生血管形成的程度呈正相關，表明血管刺激因子與血管抑制因子之間的平衡被打破是導致視網膜病理新生血管形成的一個重要機制[9]。

IGT屬于中醫學“脾癉”范疇，其核心病機是中滿內熱，多因飲食不節，脾氣散精作用受阻，水谷不能化為精氣，聚而化為痰飲、水濕，滯留中焦，氣機升降不暢，日久化熱，視為濁毒，且阻礙血脈流轉，而成瘀血。濁毒瘀血合而為患，彌漫三焦，進而影響全身氣機。由此我們課題組以清熱解毒，化濁活血為治法，組成濁毒清方劑，從上中下三焦濁毒入手，其中黃連、苦杏仁、荷葉宣通上焦、清熱化濁，佩蘭、白豆蔻宣暢中焦、蕩滌濁毒，薏苡仁疏導下焦、利濕泄毒。配合黃芪益氣解毒，木香、陳皮理氣化濁，山楂消食化濁，三七化瘀解毒，甘草和中解毒。諸藥合用，共奏清熱解毒、化濁活血之效。

本次研究結果顯示，濁毒清可以明確降低IGT患者餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，作用與阿卡波糖相當。在降低血糖的同時，濁毒清可以較好地改善IGT患者癥狀，作用優于阿卡波糖。另外，濁毒清與阿卡波糖均可以降低VEGF、PEDF水平，此作用可能與血糖降低有關。而濁毒清可以更好地降低VEGF水平及VEGF/PEDF，推測可以在一定程度上降低糖尿病眼底病變及糖尿病腎病等微血管病變風險，也可以為解毒化濁法治療IGT提供了更多的依據。