加味四逆散與鹽酸氟西汀治療中風后抑郁癥的系統評價*

盛守靜 李軼璠 李德需 趙永辰△

中風后抑郁癥又稱腦卒中后抑郁癥(PSD),是指腦卒中發生后出現的以情緒低落、活動機能減退、思維功能遲緩為主要特征的一類情感障礙[1]，腦卒中發生后各期均可出現PSD，是最常見的并發癥。社會人群年齡分布愈加老齡化，同時心腦血管疾病的發病率長時間居高不下，使得PSD的發生率也逐年增加。目前臨床上治療PSD主要采用抗抑郁類的藥物，如三環類、四環類以及新型的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，這些藥物存在一定弊端，首先價格昂貴，且服用時有許多禁忌證，并容易產生不良作用，服用時間久還存在一定的成癮性[2]。中醫學中并未出現PSD這一病名，其在中醫學中主要歸屬于“郁證”[3]，或者是中風與郁證合病導致的變證。現在國內外有不少關于中藥加味四逆散治療PSD的臨床隨機對照試驗，但是關于此方面的系統評價卻很少，基于此現狀，本研究按照系統評價的方法，比較了中藥加味四逆散與西藥鹽酸氟西汀以及中藥加味四逆散聯合西藥鹽酸氟西汀與西藥鹽酸氟西汀治療PSD的臨床療效差異。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗RCT，無論是否采用盲法，語種為中文、英文。

1.1.2 研究對象患者的年齡、性別、病例來源不限。有明確的診斷標準，第一診斷為腦卒中，符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦卒中診斷標準[4]并經CT或MRI證實。第二診斷為抑郁癥，符合《中國精神疾病分類與診斷標準(第三版)》的抑郁診斷[5]。

1.1.3 干預措施①加味四逆散對比鹽酸氟西?。虎诩游端哪嫔⒙摵消}酸氟西汀對比鹽酸氟西汀。

1.1.4 結局指標總有效率；不良反應發生率；HAMD評分；SSS評分；NIHSS評分；ADL評分；血漿皮質醇水平；血清NE水平；5-HT水平；血、尿、大便常規；肝功能、腎功能、心電圖、心肌酶結果。

1.2 排除標準不是以加味四逆散和鹽酸氟西汀為治療藥物；不是臨床隨機對照試驗；經驗性報道；動物實驗；重復發表的文獻。

1.3 檢索方法

1.3.1 語言中文或者英文。

1.3.2 數據庫選擇中文數據庫CNKI、萬方、CBM、VIP；英文數據庫PubMed、Embase。

1.3.3 檢索時間各數據庫建庫起至2018年12月。

1.3.4 檢索策略采用電子檢索相應的文獻數據庫。中文檢索詞包括：中風后抑郁、腦卒中后抑郁、腦缺血后抑郁、腦梗死后抑郁、腦梗塞后抑郁、腦血管意外后抑郁、腦血管事件后抑郁、中風、抑郁、四逆散、鹽酸氟西??；英文檢索詞包括：Post stroke depression、 Depression after stroke 、Sini San。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻篩選將檢索到的題錄或全文導入Note Express文獻管理軟件，首先對其進行查重，刪除重復題錄后，剩下的題錄下載全文。最后，閱讀摘要或者是全文對文章進行篩選，對照納入、排除標準判斷是否入選，對于排除的文章要注明排除原因。

1.4.2 資料提取對納入的文獻進行數據提取，其內容包括：①基本信息，包括第一作者、發表年份、樣本含量以及納入研究對象的基本特征；②干預措施、治療周期；③結局指標及具體數據。

1.4.3 質量評價通過Cochrane協作網提供的Revman 5.3軟件中關于風險偏倚的標準：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④結果測量者采用盲法；⑤結局數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述7條做出“低風險”“不清楚”“高風險”的判斷，并由軟件生成偏倚風險匯總圖和比例圖。

1.5 統計學方法由Cochrane協作網提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析。各研究間進行異質性檢驗，若P>0.10，I2≤ 50%，說明各研究間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型；若P<0.10，I2>50%，說明各研究間存在統計學異質性，此時應盡可能找出異質性來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。有效率等二分類變量，用比值比(OR)為效應指標，HAMD評分、SSS評分等連續型變量采用均數差(MD)為效應指標，均使用95%可信區間(95%CI)。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 檢索與篩選的結果按檢索策略和資料搜集方法，共查到相關文獻163篇，發表語種均為中文，故引用文章均為中文文獻，無英文文獻。經閱讀文題、摘要、全文后，最終納入共10篇隨機對照試驗。具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究者的基本特征

2.3 納入文獻的風險偏倚評估納入研究的偏倚風險評估結果如下：①隨機方法的選擇方面：梁迪賽[13]、范濤[8]選擇隨機數字表法；鐘旭敏[9]、呂娜[4]、黃年斌[10]按就診順序采用抽簽法，方法可靠，評定為低風險。其余研究雖然提到了隨機字樣，但是具體方法不明確，均評定為未知風險。②分配隱藏：對研究對象、方案實施人員、結果測量者采用盲法方面，納入的10項研究中均未提及，均評定為高風險。③資料完整性方面：納入的所有研究均對結果數據進行了完整的描述，均評定為低風險。④選擇性報告方面：所有研究均未選擇性的報告研究結果，均評定為低風險。⑤其他偏倚風險方面：納入的研究均沒有明顯的其他潛在風險，均評定為低風險。見圖2、圖3。

圖2 納入文獻的偏倚風險分析

圖3 納入文獻的偏倚風險總結

2.4 臨床療效評價分析

2.4.1 總有效率

2.4.1.1 加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD的有效率對加味四逆散治療PSD的有效率進行異質性檢驗，一共納入7項研究[4-10]，Meta分析結果顯示，7項研究不存在統計學異質性，P=0.57，I2=0%；使用固定效應模型進行分析[OR=2.56，95%CI(1.62，4.06),P<0.0001]，差異有統計學意義。加味四逆散的有效率高于對照組鹽酸氟西汀的有效率。見圖4。

圖4 加味四逆散vs鹽酸氟西汀的總有效率

2.4.1.2 加味四逆散聯合鹽酸氟西汀治療PSD的有效率對加味四逆散聯合鹽酸氟西汀治療PSD的有效率進行異質性分析，一共納入2項研究[11，12]，Meta分析結果顯示，2項研究不存在統計學異質性，P=0.90，I2=0%；使用固定效應模型進行分析[OR=2.82，95%CI(1.07，7.43),P=0.04<0.05]，差異有統計學意義。加味四逆散聯合鹽酸氟西汀的有效率高于對照組單用鹽酸氟西汀的有效率。見圖5。

圖5 加味四逆散聯合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀的總有效率

2.4.2 HAMD評分

2.4.2.1 加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD的HAMD評分結果4周時HAMD評分的測量結果中一共納入了6項研究[4,5,7,9,10,13]，I2=94%，存在統計學異質性。經過重新排查所納入研究的異質性來源，并未發現存在臨床以及方法學的異質性，所以采用隨機效應模型進行合并分析[OR=-4.47，95%CI(-6.56，-2.37),P<0.0001]，差異有統計學意義。試驗組加味四逆散降低HAMD評分的療效優于對照組鹽酸氟西汀；8周時HAMD評分的測量結果中一共納入了8項研究[4-10,13]，P<0.0001，I2=97%，存在統計學異質性。同樣進行異質性來源的分析，并未發現臨床及方法學的異質性，所以采用隨機效應模型進行合并分析[OR=-5.70，95%CI(-8.34，-3.05),P<0.0001]，差異有統計學意義。試驗組加味四逆散降低HAMD評分的療效優于對照組鹽酸氟西汀。并且4周與8周的結果合并后，結果仍然有統計學差異，P<0.0001。見圖6。

圖6 加味四逆散vs鹽酸氟西汀的HAMD評分

2.4.2.2 加味四逆散聯合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀治療PSD的HAMD評分結果該研究只在治療8周時進行了HAMD評分，一共納入2項研究[11,12]，P=0.84，I2=0%，不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行分析[OR=-2.54，95%CI(-3.25，-1.83),P<0.00001]，差異有統計學意義。試驗組四逆散聯合鹽酸氟西汀降低HAMD評分的療效優于對照組單用鹽酸氟西汀。見圖7。

圖7 8周時加味四逆散聯合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀的HAMD評分

2.4.3 SSS評分

2.4.3.1 加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD的SSS評分結果4周時SSS評分測量結果中一共納入了3項研究[4,5,9]，P=0.006，I2=80%，存在統計學異質性，進行異質性來源分析，未發現有臨床或方法學異質性，所以采用隨機效應模型進行合并分析[OR=-3.13，95%CI(-5.73，-0.53),P=0.02]，差異有統計學意義。試驗組加味四逆散降低SSS評分的療效優于對照組鹽酸氟西??；8周時SSS評分測量結果中一共納入了5項研究[4-6,8,9]，P<0.0001，I2=89%，存在統計學異質性，同樣進行異質性來源的分析，未發現有臨床和方法學異質性，所以采用隨機效應模型進行合并分析[OR=-3.74，95%CI(-5.69，-1.79),P=0.0002]，差異有統計學意義。試驗組加味四逆散降低HAMD評分的療效優于對照組鹽酸氟西汀。并且4周與8周的結果合并后，結果仍然有統計學差異，P<0.00001。見圖8。

圖8 四逆散vs鹽酸氟西汀的SSS評分

2.4.3.2 加味四逆散聯合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀治療PSD的SSS評分結果該研究只在治療8周時進行了SSS評分，只納入了1項研究[11]，Meta分析結果顯示試驗組加味四逆散聯合鹽酸氟西汀降低SSS評分的療效優于對照組單用鹽酸氟西汀，差異有統計學意義，P<0.00001。見圖9。

圖9 四逆散聯合鹽酸氟西汀vs鹽酸氟西汀的SSS評分

2.4.4 NIHSS評分在此項評分結果中，只納入了1項研究[13]，加味四逆散vs鹽酸氟西汀治療PSD，4周和8周時的評分結果均沒有統計學差異。見圖10。

圖10 神經功能缺損程度評分量表(NIHSS)

2.4.5 ADL評分4周時ADL評分測量結果中一共納入了5項研究[4,5,9,10,13]，I2=39%，雖然不存在統計學異質性，但是因8周時評分結果所納入的研究存在統計學異質性，所以仍然使用隨機效應模型進行分析，試驗組加味四逆散增加SSS評分的療效優于對照組鹽酸氟西汀，差異有統計學意義[OR=3.61，95%CI(1.85，5.37),P<0.0001]；8周時ADL評分測量結果中一共納入了5項研究[4,5,9,10,13]，P=0.00001，I2=82%，存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。試驗組加味四逆散增加ADL評分的療效優于對照組鹽酸氟西汀，差異有統計學意義[OR=6.25，95%CI(3.21，-9.28),P<0.0001]。并且4周與8周的結果合并后，結果仍然有統計學差異，P<0.0001。見圖11。

圖11 日常生活活動能力評分量表(ADL)

2.4.6 血漿皮質醇水平在此項結果中只納入了一項研究[4]，4周和8周時測量的結果均具有統計學差異，P<0.0001；4周和8周的結果合并后，仍然具有統計學差異，P<0.00001；試驗組加味四逆散降低血漿皮質醇水平的效果要優于試驗組鹽酸氟西汀。見圖12。

圖12 血漿皮質醇水平測量結果

2.4.7 血清NE水平在此項結果中同樣只納入了一項研究[7]，4周和8周時測量的結果均具有統計學差異；4周和8周的結果合并后，仍然具有統計學差異，P<0.0001，說明試驗組加味四逆散升高血清NE水平效果優于對照組鹽酸氟西汀。見圖13。

圖13 血清NE水平測量結果

2.4.8 5-HT水平在此項結果中同樣只納入了一項研究[7]，4周和8周時測量的結果均具有統計學差異；4周和8周的結果合并后，仍然具有統計學差異；P<0.00001，說明試驗組加味四逆散升高5-HT的效果要優于對照組鹽酸氟西汀。見圖14。

圖14 5-HT水平測量結果

2.4.9 安全性

2.4.9.1 不良反應發生率納入的10項研究中有7項提到了不良反應發生的情況，主要包括惡心、嘔吐、頭暈或頭昏、皮疹、腹部不適、心悸、失眠、不安、口干、視物模糊、便秘，其中4項研究[4,7,9,10]注明了每種不良反應發生的人數，還有3項研究直接說明了總的發生不良反應人數，其中梁迪賽[13]的研究中，試驗組發生不良反應人數7例，對照組發生不良反應人數6例；楊迎民[6]的研究中，試驗組沒有不良反應發生，對照組有7例發生不良反應；龐繼梅[11]的研究中試驗組有3例不良反應，對照組中有8例不良反應。Meta分析結果顯示，雖然個別不良反應試驗組與對照組之間沒有統計學差異，但是各組合并后的結果顯示試驗組與對照組之間具有統計學差異，說明對照組總的不良反應發生率要比試驗組高。見圖15。

圖15 不良反應發生率

2.4.9.2 其他檢查結果其中有3項研究[4,9,10]提到了其他檢查結果，主要包括血、尿、大便常規，以及肝腎功能、心電圖、心肌酶的檢查，在納入的3項研究中以上檢查結果均未出現異常。

2.5 發表偏倚分析基于總有效率的漏斗圖顯示，散點在漏斗圖兩側基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性小。見圖16。

圖16 四逆散治療中風后抑郁癥總有效率比較的漏斗圖

3 討論

PSD直接影響中風后患者的認知功能、功能恢復和生活質量，且與中風后的高復發率、高病殘率、高致死率有密切關系[14]。目前PSD的確切發病機制尚未定論，相關報道顯示[15]，年齡、心腦血管病史、病灶數以及性格是影響PSD發生的重要危險因素。同時，PSD給患者帶來的消極悲觀情緒使患者相應的活動量減少，缺損的神經功能恢復延緩，影響患者的預后[16]，因此尋找中風后抑郁癥的積極安全有效的治療方法尤為重要。四逆散出自《傷寒論》，組成：柴胡、芍藥、枳實、甘草。柴胡解郁行氣、和暢氣機、透達郁陽，枳實降胃導滯、行氣散結，二者一升一降，運轉樞機，透達陽氣；芍藥和營柔肝，甘草緩急和中，二者一柔一緩，調和肝脾。四味相伍，使邪去郁開，氣血條暢[17],是疏肝解郁、條暢氣機的基本方，后世學者經常用四逆散來治療抑郁，并取得了一定的療效。

本研究共納入10項研究，10項研究均沒有說明關于“單盲”“雙盲”的實施，其中有5項研究明確說明了隨機分配方法，文章質量中等，其余5項只提及了隨機字樣，但沒有明確隨機方法，文章質量較差，文章整體的質量偏低。這10項研究中試驗組主要的干預措施是加味四逆散以及加味四逆散聯合鹽酸氟西汀，而對照組均使用鹽酸氟西汀。

根據Meta分析結果，試驗組單用加味四逆散以及加味四逆散聯合鹽酸氟西汀總有效率均高于對照物鹽酸氟西汀，差異均有統計學意義 ；HAMD評分、SSS評分的降低程度，試驗組加味四逆散4周時和8周時的評分結果以及4周和8周合并后的結果均優于對照組鹽酸氟西汀，差異有統計學意義，而試驗組加味四逆散聯合鹽酸氟西汀只對8周時進行了評分，結果同樣優于對照組單用鹽酸氟西汀，差異有統計學意義；ADL評分的增加程度，試驗組加味四逆散4周時和8周時的評分結果以及4周和8周合并后的結果均優于對照組鹽酸氟西汀，差異有統計學意義；血漿皮質醇水平、血清NE水平、5-HT水平雖然都只納入了1項研究，但最后的結果顯示，試驗組的療效均優于對照組，差異有統計學意義。還有3項研究提到了血、尿、大便常規、肝腎功能、心電圖、心肌酶的檢查結果，均未出現異常。

2組發生的不良反應，雖然個別亞組差異沒有統計學意義，但亞組合并后的差異有統計學意義，也提示了試驗組的不良反應發生率總體要低于對照組，安全性更高。

綜上所述，本系統評價結果顯示，加味四逆散對PSD的臨床治療效果要優于鹽酸氟西汀，并且安全性更高。但是，由于納入的研究質量普遍較低，對于加味四逆散治療PSD 的臨床療效還需要更多高質量的臨床隨機對照試驗予以論證。