腦梗死伴牙周炎患者外周血Fg、IL-33水平變化及牙周治療的干預(yù)作用

陳龍，薛逢明，羊良慧，賀小寧

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，?？?70311

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）導(dǎo)致血栓形成是腦梗死發(fā)病的主要原因之一［1］，而慢性牙周炎與AS 的相關(guān)性日益得到學(xué)者們的關(guān)注。有研究表明，牙周炎患者突發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［2］。血漿纖維蛋白原（Fg）參與AS進(jìn)展過程，在心腦血管疾病的發(fā)病中起重要作用［3］；同時(shí)，F(xiàn)g還與多種牙周致病菌的定植相關(guān)，參與牙周組織炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)［4］。白細(xì)胞介素（IL）33 源自IL-1 家族，是具有雙重功能的細(xì)胞因子［5］?，F(xiàn)已表明，IL-33 在多種疾病中發(fā)揮作用，如心腦血管疾病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等［6］。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-33 與牙周疾病有關(guān)［7］。本研究觀察了腦梗死合并中重度牙周炎患者外周血Fg、IL-33 水平變化，評(píng)估牙周治療對(duì)血Fg、IL-33 水平和疾病嚴(yán)重程度的影響，探討Fg 和IL-33在評(píng)估牙周炎和腦梗死病程進(jìn)展中的作用，為牙周基礎(chǔ)治療作為促進(jìn)腦梗死患者恢復(fù)的手段提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2019年12月收治的腦梗死患者80例，其中腦梗死合并中重度牙周炎44 例（CI+CP 組）、腦梗死36 例（CI 組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診為腦梗死；除合并有已經(jīng)控制的高血壓病以外，無其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾??；3 個(gè)月內(nèi)未服用抗炎藥物及抗凝藥物，半年內(nèi)無手術(shù)外傷史，無嚴(yán)重意識(shí)、精神障礙。另選擇中重度牙周炎患者30 例納入CP 組，健康志愿者25 例 納 入H 組。CI+CP 組 男25 例、女19 例，年 齡（57.36 ± 6.72）歲，BMI（23.45 ± 3.38）kg/m2，有吸煙史18 例、飲酒史14 例；CI 組男20 例、女16 例，年齡（59.05 ± 7.25）歲，BMI（22.89 ± 2.96）kg/m2，有吸煙史16 例、飲酒史13 例；CP 組男17 例、女13 例，年齡（58.88 ± 6.39）歲，BMI（23.57 ± 3.72）kg/m2，有吸煙史12例、飲酒史10例；H組男14例、女11例，年齡（57.88 ± 5.97）歲，BMI（24.11 ± 4.02）kg/m2，有吸煙史11 例、飲酒史8 例。各組性別構(gòu)成、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史等資料具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過并征得研究對(duì)象知情同意。

1.2 臨床牙周指數(shù)測(cè)量 記錄各組臨床牙周指數(shù)，包括牙周袋探診深度（PD）、附著喪失（AL）、探診出血（BOP）。

1.3 外周血Fg、IL-33 檢測(cè) 各組研究對(duì)象入院當(dāng)天或門診就診時(shí)抽取前臂靜脈血，采用von Clauss法檢測(cè)血漿Fg，采用ELISA法檢測(cè)血清IL-33。

1.4 牙周治療對(duì)腦梗死合并牙周炎患者外周血Fg、IL-33及疾病嚴(yán)重程度的影響觀察 根據(jù)是否進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療，將CI+CP 組分為A 組和B 組兩個(gè)亞組各22 例。A 組、B 組腦梗死規(guī)范化治療出院后均給予口腔衛(wèi)生健康宣教和復(fù)方氯已定漱口液漱口1 周。A 組在此基礎(chǔ)上行初次齦上潔治，間隔1 周行一次性全口齦下刮治術(shù)和根面平整術(shù)，牙周袋內(nèi)注射鹽酸米諾環(huán)素軟膏；對(duì)于有出血傾向者，在牙周治療術(shù)后佩戴牙列保護(hù)套壓迫止血1周。兩組分別于牙周治療結(jié)束后1 周、1 月、3 月檢測(cè)血漿Fg 及血清IL-33，進(jìn)行神經(jīng)功能缺損和預(yù)后量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；同組干預(yù)前后比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組臨床牙周指數(shù)比較 CI+CP 組、CP 組、CI組、H 組BOP 分 別 為42 例（96.94%）、13 例（36.11%）、25 例（83.33%）、7 例（28.00%）。各組PD、AL比較見表1。

表1 四組PD、AL比較（mm，）

表1 四組PD、AL比較（mm，）

注：與H 組相比，aP＜0.05；與CP 組相比，bP＜0.05；與CI 組相比，cP＜0.05。

AL 3.97 ± 1.17abc 1.45 ± 0.85ab 3.19 ± 1.33a 0.45 ± 0.39組別CI+CP組CI組CP組H組PD 6.25 ± 1.51abc 3.48 ± 0.76ab 5.21 ± 0.97a 1.92 ± 0.75

2.2 四組外周血Fg、IL-33水平比較 見表2。

表2 四組血漿Fg、血清IL-33水平比較（）

表2 四組血漿Fg、血清IL-33水平比較（）

注：與H 組相比，aP＜0.05；與CP 組相比，bP＜0.05；與CI 組相比，cP＜0.05。

IL-33（pg/mL）4.18 ± 1.26abc 2.53 ± 0.46a 2.35 ± 0.33a 1.39 ± 0.18組別CI+CP組CI組CP組H組Fg（mg/mL）4.54 ± 0.60abc 3.32 ± 0.39ab 2.71 ± 0.42a 2.38 ± 0.32

2.3 A 組、B 組牙周治療前后外周血Fg、IL-33 水平及NIHSS評(píng)分比較 見表3。

3 討論

腦梗死后期患者自理能力降低、口腔衛(wèi)生維護(hù)困難將加速牙周炎的進(jìn)展。CHI 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎會(huì)直接在腦梗死周圍區(qū)域誘發(fā)炎癥反應(yīng)，可能引起梗死面積增加，加重病情并延緩恢復(fù)。本研究中，CI組的臨床牙周指數(shù)（PD、AL、BOP）均高于H 組，提示腦梗死患者可能處于輕度牙周炎狀態(tài)。CI 組、CP 組、CI+CP 組臨床牙周指數(shù)依次增高，提示腦梗死和牙周炎之間存在一定相互作用從而加重病情。但目前腦梗死和慢性牙周炎在機(jī)體內(nèi)相互影響的確切機(jī)制尚未明確。

表3 A組、B組牙周治療前后外周血Fg、IL-33水平及NIHSS評(píng)分比較（）

表3 A組、B組牙周治療前后外周血Fg、IL-33水平及NIHSS評(píng)分比較（）

注：與治療后同時(shí)點(diǎn)B組相比，*P＜0.05。

組別A組治療前治療后1周治療后1月治療后3月B組治療前治療后1周治療后1月治療后3月Fg（mg/mL）IL-33（pg/mL）NIHSS評(píng)分（分）4.58 ± 0.67 4.45 ± 0.52*2.91 ± 0.38*2.48 ± 0.26*4.14 ± 1.21 4.05 ± 0.52*2.07 ± 0.72*1.60 ± 0.44*12.87 ± 1.23 11.97 ± 0.74*7.27 ± 1.17*4.36 ± 0.23*11.49 ± 1.72 11.03 ± 1.04 9.66 ± 1.28 6.08 ± 0.37 4.52 ± 0.58 4.10 ± 0.49 3.84 ± 0.41 3.56 ± 0.33 4.19 ± 1.18 3.57 ± 0.43 3.26 ± 0.88 2.88 ± 0.32

既往多項(xiàng)研究表明，炎癥因子在AS進(jìn)程中起著重要作用，而Fg為危險(xiǎn)因素之一［10］。Fg升高使得過多的纖維蛋白參與血小板形成并沉積于血管壁，促使腦AS 斑塊的產(chǎn)生；血液因Fg 及其產(chǎn)物的富集而變得相對(duì)黏稠，容易引發(fā)血栓；Fg 具有抑制平滑肌細(xì)胞一氧化氮生成的作用，從而易使腦動(dòng)脈發(fā)生痙攣、損傷［11］。顏昌云等［12］研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者Fg 水平明顯高于健康受試者，F(xiàn)g 水平隨神經(jīng)功能障礙程度加重而升高，提示檢測(cè)Fg 可用來初步評(píng)估腦梗死的程度，F(xiàn)g 水平升高可增加突發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)牙周炎對(duì)血清Fg 水平的影響，目前仍無定論。CHANDY 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，慢性牙周炎患者血清Fg水平增高。

IL-33 可以強(qiáng)化Th2 免疫應(yīng)答，動(dòng)員機(jī)體對(duì)抗炎癥反應(yīng)［14］。有研究指出，腦梗死患者血清IL-33水平和腦梗死面積呈正相關(guān)［15］。SALAM 等［16］的研究表明，慢性牙周炎患者齦溝液中IL-33 水平明顯升高。這提示IL-33 在腦梗死和牙周炎發(fā)病過程中均有一定作用。本研究也發(fā)現(xiàn)，CI+CP組、CP組、CI組、H組血漿Fg 水平依次降低，CI+CP 組、CP 組、CI 組血清IL-33 水平高于H 組，CI+CP 組血清IL-33 水平高于CP組、CI組，表明在腦梗死伴中重度牙周炎患者中，F(xiàn)g、IL-33 均呈高水平狀態(tài)，這可能是腦梗死及牙周炎病情相互協(xié)同、作用累加的結(jié)果，高水平的Fg、IL-33 將影響兩種疾病的預(yù)后，可作為監(jiān)測(cè)腦梗死嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

本研究進(jìn)一步評(píng)估了牙周治療對(duì)血Fg、IL-33水平和疾病嚴(yán)重程度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A 組、B 組外周血Fg、IL-33水平和NIHSS評(píng)分在治療后各時(shí)點(diǎn)呈逐漸下降趨勢(shì)，表明隨著腦梗死的好轉(zhuǎn)，體內(nèi)Fg、IL-33 水平逐漸降低。而A 組牙周治療后1 周外周血Fg、IL-33 水平和NIHSS 評(píng)分高于B 組，據(jù)相關(guān)研究結(jié)論，牙周基礎(chǔ)治療或其他口腔侵入性手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)腦梗死的發(fā)生率短期內(nèi)增加，3 個(gè)月后發(fā)病率降至正常水平［17］，考慮為侵入性治療給機(jī)體造成輕度、短暫的菌血癥，引起炎癥反應(yīng)所致［18］。在牙周治療后1、3月，A組血Fg、IL-33水平和NIHSS評(píng)分低于B 組，提示A 組腦梗死后康復(fù)效果及臨床預(yù)后更好，系統(tǒng)、完善的牙周治療在其中起到了一定作用。CHISTIAKOV 等［19］研究顯示，牙周治療可引起患者血清多種炎癥因子水平在1 d內(nèi)達(dá)到較高水平，在完成治療后3個(gè)月血清炎癥因子水平已恢復(fù)正常。我們推測(cè)A 組患者血Fg、IL-33 水平在牙周治療后24 h內(nèi)可能持續(xù)上升，在1周內(nèi)會(huì)達(dá)到峰值，而后逐漸下降。牙周治療可顯著降低機(jī)體Fg、IL-33 水平，從而減輕AS 血管壁炎癥反應(yīng)和一系列免疫反應(yīng)。SLOWIK 等［20］統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，合并中重度牙周炎的腦梗死患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均較嚴(yán)重，1 年內(nèi)臨床康復(fù)期更長。本研究發(fā)現(xiàn)，完善牙周治療能在短期內(nèi)一定程度減輕腦梗死病情，但腦梗死患者臨床預(yù)后受諸多因素影響，還需進(jìn)一步增大樣本量、優(yōu)化分組篩選條件從而驗(yàn)證以上結(jié)論。

綜上所述，腦梗死伴牙周炎患者外周血Fg、IL-33水平增高，且高于單純腦梗死或牙周炎患者；牙周治療可降低腦梗死伴牙周炎患者外周血Fg、IL-33水平和疾病嚴(yán)重程度。外周血Fg、IL-33水平有助于反映慢性牙周炎和腦梗死的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸情況，可考慮作為評(píng)估兩種疾病發(fā)展變化的參考指標(biāo)之一。慢性牙周炎與腦梗死之間相互作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。