不同血尿酸水平對骨代謝指標及骨密度的影響

馬學芹，劉翠明，唐正和，吳融花，董麗華

山東第一醫科大學附屬萊鋼醫院，濟南271104

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征，近年發病率明顯上升且呈年輕化趨勢［1-2］。高尿酸血癥不僅是痛風的主要病因，也可引起多系統受累。骨質疏松癥是最常見的代謝性骨病，由骨質疏松癥引起的嚴重骨折有較高的致殘率與病死率，給家庭和社會帶來沉重負擔。近年來研究發現尿酸與骨代謝之間關系密切，但針對不同血尿酸水平對骨代謝指標及骨密度（BMD）影響的研究較少。因此，本研究觀察了不同血尿酸水平對骨代謝指標及BMD的影響，以期為防治骨質疏松癥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與分組 選取2018 年1 月—2019 年8 月山東第一醫科大學附屬萊鋼醫院內分泌科收治的中青年（30～50 歲）高尿酸血癥患者182 例納入A組，其中男92 例、年齡（40.34 ± 8.12）歲，女90 例、年齡（39.93 ± 7.91）歲。選擇尿酸正常的中青年體檢人群124 例納入B 組，其中男63 例、年齡（40.46 ±8.52）歲，女61 例、年齡（40.17 ± 8.11）歲。排除應用苯溴馬隆、別嘌呤醇降尿酸治療者或有糖皮質激素、利尿劑、氟化物長期用藥史者，合并腎病、肝病、營養不良、甲狀旁腺疾病、甲狀腺功能亢進、垂體功能異常、糖尿病、冠心病、高血壓、風濕性關節炎、強直性脊椎炎、Paget"s 骨病、腫瘤病史、非創傷性骨折患者及長期臥床者。根據高尿酸血癥分層及達標治療原則［2］，將A 組分為A1組60例（≥540 μmol/L），男30 例、年齡（40.21 ± 8.30）歲，女30例、年齡（40.12 ±8.48）歲；A2 組60 例（480～539 μmol/L），男30 例、年齡（40.09 ± 7.65）歲，女30 例、年齡（39.97 ± 7.42）歲；A3 組62 例（420～479 μmol/L），男32 例、年齡（40.13 ± 8.29）歲，女30例、年齡（40.02 ± 7.97）歲。將B 組分為B1 組61 例（360～419 μmol/L），男31 例、年齡（40.64 ± 7.43）歲，女30例、年齡（40.73 ± 7.95）歲；B2 組63 例（202～359 μmol/L），其中男32 例、年齡（39.83 ± 8.37）歲，女31 例、年齡（39.76 ± 8.63）歲。各組性別、年齡資料差異無統計學意義。本研究經醫院醫學倫理會審核通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 骨代謝指標及BMD 檢測 所有受試者禁食8 h 以上，于清晨抽肘靜脈血10 mL。血液標本經離心后留取上清液，置于-80 ℃冷藏備用。采用電化學發光法檢測骨代謝指標包括血清骨鈣素（OC）、Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）、Ⅰ型膠原交聯羧基末端肽（β-CTX）、25（OH）D3、甲狀旁腺激素（PTH），嚴格按照說明書進行操作。采用雙能X線吸收法測定橈骨遠端1/3處BMD，用T值表示。T值=（測定值－峰值）/正常成人的標準差。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件。計量資料以表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，多個樣本均數比較采用單因素方差分析。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson 相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同血尿酸水平者骨代謝指標及BMD比較 詳見表1。

表1 各組骨代謝指標及BMD比較（）

表1 各組骨代謝指標及BMD比較（）

注：與B1組相比，*P＜0.05；與B2組相比，#P＜0.05；與A3組相比，△P＜0.05；與A2組相比，☆P＜0.05；與同組女性相比，**P＜0.05。

組別A1組BMD-1.69 ± 0.83*#△☆-1.79 ± 0.85**-1.67 ± 0.78-1.07 ± 0.67*#△-1.12 ± 0.71-1.01 ± 0.69-0.64 ± 0.43#-0.67 ± 0.48-0.59 ± 0.54-0.62 ± 0.46#-0.60 ± 0.48-0.64 ± 0.43-1.57 ± 0.79-1.38 ± 0.70**-1.54 ± 0.82 n男 女A2組男 女A3組男 女B1組男 女B2組男 女60 30 30 60 30 30 62 32 30 61 31 30 63 32 31 OC（ng/mL）19.32 ± 8.76*#△☆18.45 ± 8.54**20.97 ± 8.73 23.31 ± 9.06*#△23.09 ± 8.97 22.96 ± 9.11 25.54 ± 9.75#25.17 ± 9.78 25.68 ± 8.94 25.96 ± 8.92#25.90 ± 8.97 25.35 ± 9.01 21.17 ± 9.03 22.11 ± 10.01**18.65 ± 8.96 PINP（ng/mL）31.14 ± 10.32*#△☆29.03 ± 10.01**32.36 ± 9.91 40.35 ± 9.86*#△40.53 ± 9.23 39.85 ± 8.79 46.78 ± 9.07#46.70 ± 8.54 46.86 ± 9.11 46.83 ± 8.95#46.95 ± 8.76 45.98 ± 8.93 35.91 ± 9.78 36.87 ± 8.96**34.06 ± 9.92 β-CTX（ng/mL）0.83 ± 0.26*#△☆0.91 ± 0.30**0.78 ± 0.28 0.60 ± 0.24*#△0.65 ± 0.26 0.59 ± 0.27 0.52 ± 0.29#0.54 ± 0.25 0.51 ± 0.30 0.48 ± 0.21#0.47 ± 0.24 0.50 ± 0.19 0.71 ± 0.30 0.69 ± 0.29**0.76 ± 0.34 25（OH）D3（ng/mL）25.16 ± 6.73 25.74 ± 6.87 25.03 ± 7.14 26.01 ± 6.06 26.06 ± 6.19 25.87 ± 6.01 26.32 ± 6.50 26.16 ± 6.49 26.70 ± 7.03 25.97 ± 6.92 25.88 ± 6.09 26.37 ± 6.04 25.89 ± 6.01 26.32 ± 6.55 26.18 ± 6.34 PTH（pg/mL）38.62 ± 10.24 38.02 ± 9.91 38.94 ± 10.02 38.09 ± 9.79 38.35 ± 9.78 37.97 ± 8.79 37.94 ± 10.13 37.96 ± 9.02 37.57 ± 10.01 38.27 ± 9.76 38.16 ± 9.78 38.43 ± 9.70 37.92 ± 9.84 38.06 ± 9.79 37.89 ± 9.93

2.2 A 組、B組血尿酸水平與骨代謝指標及BMD 的相關性 A 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈負相關（r分別為-0.489、-0.387、-0.425，P均＜0.01），與β-CTX 呈正相關（r=0.327，P=0.001）。B 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈正相關（r分別為0.411、0.516、0.523，P均＜0.01），與β -CTX 呈 負 相 關（r=-0.502，P＜0.001）。

3 討論

尿酸作為參與代謝的重要物質，與多種臨床疾病的發病有關［3］，但尿酸水平對骨質疏松癥的影響還未明確。骨代謝標志物可作為骨質疏松癥及骨折風險的獨立預測因子［4］。骨代謝標志物主要由成骨細胞或破骨細胞分泌，在骨代謝中發揮重要的調節作用，包括骨形成標志物、骨吸收標志物等，能較好地反映骨轉換狀態，為骨質疏松癥診斷及治療評價的良好指標［5］。鑒于骨代謝調節過程中年齡為重要相關因素，本研究選取了中青年人為觀察對象，以避免年齡因素對骨代謝的影響。

OC、PINP 能夠直接反映成骨細胞活性和骨形成情況，是反映骨形成的敏感指標，與BMD 呈正相關［5］。β-CTX 是骨吸收的重要指標，對臨床評估骨轉換相關疾病有重要意義，其升高提示有一定的骨質疏松癥發生風險［6］。本研究結果顯示，A1 組OC、PINP、BMD 水平均低于B1 組、B2 組和A2 組、A3 組，β-CTX 水平高于B1 組、B2 組和A2 組、A3 組，提示高尿酸水平（≥540 μmol/L）下骨形成能力降低，骨吸收能力增強，過高濃度的尿酸水平可抑制骨形成，促進骨吸收，降低BMD，增加骨質疏松風險。有研究顯示，氧化應激等因素可能增加骨吸收并減少骨形成，增加骨折風險［7］。本研究中，B2 組OC、PINP、BMD低于B1 組，β-CTX 高于B1 組，提示正常低水平尿酸對骨代謝也有不良影響。YAN 等［8］研究也表明，血尿酸濃度較低可能與BMD 低、臨床骨折發生率高有關，且骨折患者血尿酸水平較無骨折患者低。本研究結果還顯示，A3 組與B1 組的OC、PINP、BMD、β-CTX 差異無統計學意義，說明血尿酸在正常高值或偏高于正常水平時，骨形成能力增強，BMD 升高，提示尿酸水平在此范圍內可促進骨形成，有助于降低骨質疏松癥發生風險［9-11］。

維生素D 和PTH 是調節鈣磷代謝的重要激素。本研究發現，各組的PTH 及25（OH）D3水平差異均無統計學意義，這與國內學者研究不一致［12］。推測原因，一是作用的雙重性，PTH的生物效應取決于其作用劑量，其對骨形成和骨吸收具有雙重效應；二是分泌的多控性，PTH及25（OH）D3的分泌受多種因素的調節。具體原因有待進一步明確。

本研究對不同性別研究對象的相關指標進行比較后發現，A1 組中男性與女性相比，OC、PINP、BMD降低，β-CTX 升高，提示在尿酸水平≥540 μmol/L 的男性，其骨質疏松癥的發生風險更高，可能與過高濃度的尿酸導致男性睪酮水平低下有關，而睪酮缺乏是骨質疏松癥的重要原因之一［13］。B2 組女性較男性OC、PINP、BMD 降低，β-CTX 升高，提示在尿酸水平＜359 μmol/L 的人群中，女性骨質疏松癥發生風險高于男性，可能因為尿酸水平降低減弱了雌激素的作用，而雌激素作用漸弱可使破骨細胞功能增強，骨丟失加速，增加骨質疏松癥發生風險［14］。

本研究Pearson 相關分析顯示，A 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈負相關，與β-CTX 呈正相關，提示在高尿酸血癥患者中，血尿酸水平越高，OC、PINP、BMD 越低，β-CTX 越高，骨折風險越高。尤其血尿酸水平高于540 μmol/L 時，對骨代謝起到一定不利影響?？赡茉蛉缦拢孩倌蛩猁}晶體促進破骨細胞生長和成骨細胞活性降低，對骨代謝有一定的負面影響［15］；②血尿酸升高與BMD 呈負相關［16］，是BMD 下降的危險因素；③高尿酸通過氧化應激影響骨代謝，是骨質疏松癥發生的獨立危險因素之一［17］；④尿酸鹽結晶沉積在腎臟，使1a-羥化酶活性下降，導致腸道吸收鈣能力漸弱，影響骨代謝。本研究還發現，B 組血尿酸水平與OC、PINP、BMD 呈正相關，與β-CTX 呈負相關，提示在正常范圍內，血尿酸水平越低，OC、PINP、BMD越低，β-CTX越高，骨折風險越高，血尿酸在正常低值時較正常高值時骨折風險增加。低水平的尿酸可以降低BMD，這可能是因為尿酸參與氧化還原反應，有抗DNA 損傷作用，對骨代謝有利［18］。

總之，上述研究結果表明，不同濃度的尿酸水平對骨代謝的影響有所差異，一定范圍內的尿酸濃度對骨代謝有保護作用，而男性尿酸水平過高或女性尿酸水平過低可能對骨代謝也有不良影響，這為臨床防治骨質疏松癥提供了新思路。此外，本研究尚存在些許不足，血尿酸水平與骨代謝指標、BMD 之間聯系的具體機制尚未完全明確，且本研究樣本量有限，要找到防治骨質疏松癥的最佳尿酸水平，尚需大樣本的臨床研究進一步探索。