不同病因致肝硬化患者凝血等參數差異的比較研究

韓晶，王桂立

肝硬化(cirrhosis)為臨床常見的慢性進行性肝臟病，由一種或多種病因長期、反復作用形成彌漫性肝損害[1]。常見的病因包括：病毒性肝炎、酒精中毒、血吸蟲病等[2]。典型病理表現為廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生、纖維隔形成，使肝小葉結構破壞、假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬，發展為肝硬化[3]。有報道顯示，肝硬化患者常存在凝血功能障礙，當肝細胞受損到一定程度時，凝血因子合成減少引起不同程度的凝血障礙及血小板參數變化[4-5]。基于此，筆者選擇120例不同病因導致的肝硬化患者為研究對象，觀察患者凝血參數、血小板參數的差異，為早期診治肝硬化提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例肝硬化患者選自海淀醫院2016年12月至2018年12月的住院患者，根據病因不同將120例患者分為A組(病毒性肝硬化45例)、B組(酒精性肝硬化42例)、C組(血吸蟲性肝硬化33例)。A組：男25例，女20例；年齡(45.68±6.52)歲，范圍21～70歲。B組：男23例，女19例；年齡(45.71±6.54)歲，范圍20～70歲。C組：男18例，女15例；年齡(45.75±6.57)歲，范圍21～70歲。選擇同期入院行健康體檢者30例作為對照組，男17例，女13例；年齡(45.73±6.55)歲，范圍22～70歲。4組患者年齡、性別等基礎資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入、排除標準 肝硬化組納入標準：(1)符合全國病毒性肝炎學術會議修訂的臨床診斷標準[6]；(2)可接受凝血參數、血小板參數檢查；(3)2周內未使用過影響凝血功能、血小板的藥物；(4)均有明確可查的導致肝硬化的原因；(5)患者對研究知情同意。排除標準：(1)肝臟惡性腫瘤或其他臟器惡性腫瘤者；(2)無法接受凝血參數、血小板參數檢查；(3)發病原因不明的肝硬化。健康體檢者納入標準：肝功能正常，無肝臟疾病，各型肝炎病毒標志物檢測均為陰性。

1.3 研究方法 凝血參數檢測：采集受試對象空腹靜脈血于枸櫞酸鈉溶液抗凝的真空采血管至3 ml刻度。采用日本希森美康醫用電子有限公司CS-5100全自動凝血分析儀及配套試劑檢測，指標包括：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、凝血酶時間(TT)。血小板參數檢測：采集空腹靜脈血2 ml于EDTA-K2抗凝的真空采血管中。采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司BC-6800全自動血液細胞分析儀及配套試劑檢測，指標包括：血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)等。生化指標檢測：采用羅氏cobas 8000全自動生化分析儀檢測血清總膽汁酸(TBA)、前白蛋白(PA)、膽堿酯酶(CHE)、白蛋白(ALB)含量。配套試劑購自北京巴瑞醫療器械有限公司。

1.4 統計學處理 統計學分析軟件為SAS 9.3，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，多組間的比較采用單因素方差分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血參數指標比較 4組PT、APTT、Fib、TT等凝血指標差異有統計學意義(P<0.05)。A組PT、APTT、TT顯著高于B組、C組、對照組，A組Fib顯著低于B組、C組、對照組(P<0.05)。B組PT、APTT、TT顯著高于C組、對照組，B組Fib顯著低于C組、對照組(P<0.05)。C組PT、APTT、TT顯著高于對照組，C組Fib顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 4組肝硬化患者凝血參數指標比較(x±s)

2.2 血小板參數比較 4組PLT、MPV、PDW、P-LCR差異有統計學意義(P<0.05)。A組PLT、MPV、PDW均顯著低于B組、C組、對照組，A組P-LCR顯著高于B組、C組、對照組(P<0.05)。B組PLT、MPV、PDW均顯著低于C組、對照組，B組P-LCR顯著高于C組、對照組(P<0.05)。C組PLT、MPV、PDW均顯著低于對照組，C組P-LCR顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 4組肝硬化患者血小板參數比較(x±s)

2.3 生化指標比較 4組TBA、PA、CHE、ALB含量差異有統計學意義(P<0.05)。A組TBA含量顯著高于B組、C組、對照組，A組PA、CHE、ALB含量顯著低于B組、C組、對照組(P<0.05)。B組TBA含量顯著高于C組、對照組，B組PA、CHE、ALB含量顯著低于C組、對照組(P<0.05)。C組TBA含量顯著高于對照組，C組PA、CHE、ALB含量顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 4組肝硬化患者生化指標比較(x±s)

3 討論

肝硬化為常見的慢性肝病之一，由1種或多種病因長期或反復作用引起，可使患者出現肝功能損傷、門脈高壓等表現[7]。根據病因不同，肝硬化可分為：病毒性肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化等[8]。臨床報道顯示[9]，肝硬化患者中存在明顯的造血系統損害，如血液中白細胞、血小板數量減少、凝血因子合成減少、凝血因子消耗過多、血小板質量改變等[10-12]，這些因素易增加患者出血傾向，引起程度不同的凝血功能障礙。而血管、血小板、凝血、纖維蛋白溶解系統的相互作用、動態平衡，可維持凝血系統的完整性。肝硬化時患者肝功能受損，可破壞血管、血小板、凝血、纖維蛋白溶解系統的動態平衡，導致自發性出血、出血后難以凝固的現象[13]。在不同病因導致的肝硬化患者中是否存在凝血、血小板功能異常及其臨床特點成為臨床研究的熱點問題。本研究比較了乙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化凝血參數、血小板參數及生化指標的差異，為早期診斷、治療肝硬化提供科學依據。

本研究結果顯示，肝硬化組PT、APTT、TT較對照組延長，其中以病毒性肝硬化組延長程度最大。究其原因，一方面，凝血參數中PT為反映凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ含量或循環抗凝物質的指標[14]。APTT為測定內源途徑凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ的活性，受凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ的影響[15]。TT可反映血漿內肝素及類肝素抗凝物質水平[16]。而凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅸ為維生素K依賴因子，對肝細胞損害較敏感，當機體存在肝細胞損傷時，PT、APTT、TT均較正常人明顯延長。另一方面，研究表明，病毒性肝硬化造成的肝細胞損傷往往較酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化嚴重，致使肝細胞更多地變性壞死，導致凝血因子合成更少，肝素樣物質堆積更多，從而導致PT、APTT、TT更長。此外，本研究結果顯示，A、B、C 3組Fib水平明顯低于對照組，而病毒性肝硬化組Fib水平明顯低于酒精性肝硬化組、血吸蟲性肝硬化組，可能是因為乙型肝炎病毒剪接特異性蛋白與Fibγ鏈間的相互作用可使Fib顯著減少。乙醇可通過改變凝血因子結構也引起凝血功能障礙，當乙醇攝入量較少時，多種凝血因子減少，Fib相應下降。而血吸蟲感染可激活纖維蛋白溶解酶活性，從而促進纖維蛋白溶解，導致Fib減少。其中以病毒性肝硬化組Fib減少最甚可能與肝炎病毒大量復制增殖，呈指數級增長，對Fib的破壞可呈一定程度的放大效應有關。

凝血過程中，血漿中的可溶性纖維蛋白原轉變為不可溶的纖維蛋白，纖維蛋白將血小板、血液其他成分網羅形成血凝塊[17]。故血小板在凝血過程中也發揮了重要的作用。PLT為反應血小板生成、衰亡的指標，MPV為反映骨髓中巨核細胞增生代謝、血小板生成的參數。PDW為反映PLT容積大小差異程度的參數，PDW增加說明PLT大小離散程度增加[18]。P-LCR為反映體積≥12 fl的血小板比率[19]。病毒性肝硬化時，肝細胞出現變性、壞死，可引起門靜脈壓力升高，脾臟瘀血重大，繼發脾功能亢進，而使血小板數量減少。血吸蟲性肝硬化可通過蟲卵釋放可溶性蟲卵抗原，引起機體免疫反應，多種因子被激活，活化的肝星狀細胞合成細胞外基質增加，過度沉積而形成纖維化，繼而引起肝竇血流障礙，最終形成以門脈高壓為主要表現的血吸蟲病。酒精性肝硬化不涉及病毒感染問題，MPV作為應激反應的指標，可隨血清蛋白濃度下降而引起巨核細胞釋放出的血小板增多，或低蛋白血癥狀態下結合于血小板的纖維蛋白原增多，引起血小板聚集而發生程度不同的減少，MPV升高。

血清PA為肝細胞合成的血清蛋白質，肝硬化時，血清PA濃度下降，可反映早期肝臟功能變化。血清ALB濃度可反映肝臟合成功能。TBA為膽汁中最大的有機酸，血清TBA濃度變化可反映患者肝臟分泌、合成、損害狀態，肝硬化晚期時TBA水平顯著升高，可作為檢測慢性肝炎肝損害的敏感指標。血清CHE主要來源于肝臟的擬膽堿酯酶，可反映肝臟的蛋白合成功能，同時可反映肝臟儲備功能[20]。本研究中，肝硬化組PA、CHE、ALB水平均明顯低于對照組，TBA明顯高于對照組，其中以病毒性肝硬化組PA、CHE、ALB下降程度最明顯，TBA上升程度最明顯，提示血清PA、CHE、ALB、TBA聯合檢測可較早反映肝臟合成代謝儲備功能，濃度變化可反映肝功能狀態，可能是病毒性肝硬化組病程多較長，肝細胞多呈較重、面積較大的慢性肝損傷，機體代償功能較差，因此血清PA、CHE、ALB、TBA水平的異常程度更大。

綜上所述，不同病因所致的肝硬化患者凝血參數、血小板參數、生化指標存在差異，聯合檢測凝血指標、血小板指標、生化指標可有助于鑒別診斷不同病因導致的肝硬化。