奧硝唑所致不良反應的特點分析

田攀攀，隋 爽，劉 悅，張 斌，黃 琳★，封宇飛★

（1. 北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044 ；2. 軒竹醫藥科技有限公司，北京 100026）

奧硝唑（ornidazole）是繼甲硝唑和替硝唑之后出現的第三代硝基咪唑類衍生物，于20 世紀70 年代問世[1]。奧硝唑具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲（陰道毛滴蟲、阿米巴原蟲等）的作用[2]，且其起效快、藥效持續的時間長、抗菌譜廣，因此在臨床上得到了廣泛應用。近年來，隨著奧硝唑使用頻率的增加，其所致不良反應（Adverse drug reaction，ADR）的報道日漸增多，且部分ADR 在其說明書中未有記載。本文主要是對國內期刊發表的有關奧硝唑所致ADR 的文獻進行統計分析，旨在探討奧硝唑所致ADR 的特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本文的研究對象是從中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫等網絡數據庫中檢索到的與奧硝唑所致ADR 有關的個案報道。檢索的時間段為2010 年1 月至2020 年8 月。

1.2 方法

系統性地檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫等網絡數據庫（檢索詞為“奧硝唑”、“ADR”等），搜集與奧硝唑所致ADR 有關的個案報道，并采用Excel 軟件對搜集到的文獻進行統計（統計的內容包括使用奧硝唑后發生ADR 患者年齡和性別的分布情況、用藥原因、過敏史、用藥方法、聯合用藥的情況、使用奧硝唑后發生ADR的時間、奧硝唑所致ADR 累及的器官或系統及主要臨床表現、ADR 的處理和轉歸情況等），剔除其中不符合要求的文獻。文獻的剔除標準是：綜述類文獻；重復發表過的文獻；會議總結類的文獻；研究內容為非個案報道的文獻。

2 結果

2.1 進行文獻檢索的結果

對中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫等網絡數據庫進行檢索共獲取27 篇符合要求的文獻，并在這27 篇文獻中提取有效病例33 例。

2.2 這33 例患者年齡和性別的分布情況

在這33 例使用奧硝唑后出現ADR 的患者中，有男性患者9 例（占27.27%），女性患者24 例（占72.73%）；其中，年齡≤20 歲、年齡為21 ～30 歲、31 ～40 歲、41 ～50 歲、51 ～60 歲、61 ～70 歲、71 ～80 歲 及81 ～90 歲 的 患 者分別有4 例、9 例、3 例、6 例、5 例、2 例、2 例和2 例。詳見表1。

表1 這33 例患者年齡和性別的分布情況[n（%）]

2.3 這33 例患者使用奧硝唑的原因及過敏史

在這33 例患者中，用奧硝唑預防術后感染的患者居多，其中接受刮宮術后使用奧硝唑的患者有5 例，接受外傷縫合術后使用奧硝唑的患者有4 例，接受腹腔鏡下婦科手術后使用奧硝唑的患者有5 例。在這33 例患者中，既往對青霉素和阿奇霉素過敏的患者有1 例，對青霉素、頭孢類抗生素和喹諾酮類抗生素過敏的患者有1 例，對青霉素和磺胺類抗生素過敏的患者有1 例，有口服奧硝唑過敏史的患者有1 例，其余患者未提及有過敏史。

2.4 這33 例患者使用奧硝唑的方法

在這33 例患者中，有4 例患者口服奧硝唑片（膠囊），有28 例患者靜脈滴注奧硝唑注射液，有1 例患者的給藥方式未知[3]。在這33 例患者中，除5 例未明確標注用藥劑量的患者外，其余28 例患者奧硝唑的用量均符合藥品說明書推薦的用藥劑量。其中，有10 例患者奧硝唑的用量為0.5 g/次，2 次/d；有7 例患者奧硝唑的用量為0.5 g/ 次，1 次/d；有2 例患者奧硝唑的用量為1 g/ 次，1 次/d；有1 例患者奧硝唑的用量為0.25 g/ 次，1 次/d ；有6 例患者奧硝唑的用量為0.5 g/ 次，共用藥1 次；有2 例患者奧硝唑的用量為1 g/次，共用藥1 次。

2.5 這33 例患者聯合用藥的情況

在這33 例患者中，有10 例（占30.3%）患者單用奧硝唑進行治療，有23 例（占69.7%）患者聯用奧硝唑和其他藥物進行治療。在這23 例患者中，聯用頭孢呋辛鈉的患者有7 例，聯用頭孢替安的患者有2 例，聯用頭孢他啶的患者有2 例，聯用頭孢噻肟鈉的患者有1 例，聯用頭孢曲松的患者有1 例，聯用頭孢替唑的患者有1 例，聯用頭孢拉定的患者有1 例，聯用頭孢唑肟的患者有1 例，聯用拉氧頭孢的患者有1 例，聯用氨曲南的患者有2 例，聯用鹽酸左氧氟沙星的患者有1 例，聯用磷霉素的患者有1 例，聯用維生素B6注射液的患者有1 例，聯用維生素B6注射液+維生素C 注射液的患者有1 例。

2.6 這33 例患者使用奧硝唑后發生ADR 的時間

在這33 例患者中，用藥當天、用藥1 d 后、用藥2 d 后、用藥3 d 后、用藥4 d 后、用藥5 d 后、用藥6 d 后、用藥7 ～10 d 后及用藥11 ～16 d 后發生ADR 的患者分別有15例、5 例、3 例、2 例、2 例、1 例、2 例、1 例 和2 例。詳見表2。在這33 例患者中，靜脈滴注奧硝唑10 min 至滴注結束這一時間段內發生ADR 的患者有14 例，靜脈滴注奧硝唑10 min 內發生ADR 的患者有1 例。其中，有32 例患者在使用奧硝唑的過程中發生ADR，有1 例患者在使用奧硝唑（連續用藥6 d）后2 周發生ADR（嚴重粒細胞缺乏癥）[4]。其中，4 例口服奧硝唑片（膠囊）的患者在用藥當天均未發生ADR。

表2 這33 例患者使用奧硝唑后發生ADR 的時間（%）

2.7 這33 例患者發生ADR 后累及的器官或系統及主要臨床表現

在這33 例患者中，發生ADR 后累及皮膚及局部組織患者的占比最高（占18.42%，其臨床表現主要是皮膚瘙癢、局部疼痛、靜脈炎、皮膚紅腫、腮腺腫痛、足部水泡、口唇鼻部皰疹等），其次為累及消化系統和全身（各占14.47%）。其中，出現ADR 后發生白細胞減少的患者最多，有7 例。詳見表3。奧硝唑可致嚴重粒細胞缺乏癥[4]、腮腺腫痛[5]及角膜炎[6]未在其說明書中提及。

表3 這33 例患者發生ADR 后累及的器官或系統及主要臨床表現

2.8 奧硝唑所致ADR 的處理和轉歸情況

在這33 例使用奧硝唑后發生ADR 的患者中，有12 例患者在停藥后其ADR 消失或好轉，有19 例患者經對癥治療其ADR 消失或好轉，有1 例聯合用藥的患者在調整用藥順序后其ADR 消失或好轉[7]，有1 例患者經藥物治療其ADR 有所減輕，需定期進行復診[5]。

3 討論

在本研究的33 例患者中，除了1 例患者未明確奧硝唑的給藥方式[3]、4 例患者口服奧硝唑外，其余28 例患者均靜脈滴注奧硝唑。本研究的結果顯示，奧硝唑所致ADR 多發生于用藥當天。在本研究中，靜脈滴注奧硝唑10 min 至滴注結束這一時間段內發生ADR 的患者有14 例。從本研究中患者的年齡方面來看，20 ～30 歲患者的占比較高；從性別方面來看，女性患者的占比明顯高于男性患者。導致這一現象出現的原因可能是奧硝唑在臨床婦科的使用頻率較高，女性患者使用奧硝唑的幾率明顯高于男性患者。從本研究中奧硝唑所致ADR 累及的器官或系統方面來看，奧硝唑所致ADR 主要累及皮膚及局部組織、消化系統等。當ADR 累及皮膚及局部組織時患者的臨床表現主要是皮膚瘙癢、局部疼痛、靜脈炎等；當ADR 累及消化系統時患者的臨床表現主要是惡心、嘔吐、胃痛等。在使用奧硝唑后出現ADR 的33 例患者中，有32 例患者經停藥、對癥治療或調整用藥順序等處理后其ADR 消失或好轉，有1 例患者經藥物治療其ADR 有所減輕但需要進行復診[8]。這說明，奧硝唑所致ADR 的轉歸情況較好。從奧硝唑所致ADR 的嚴重程度方面來看，本研究中有2 例患者在用藥50 ml 時發生過敏性休克[9-10]，有1 例患者在用藥后發生肝損傷[3]。因此，臨床上在為肝功能不全患者使用奧硝唑時應酌情減少用藥量或延長靜脈滴注的時間，以免藥物在其體內蓄積。本研究中有1 例患者在靜脈滴注奧硝唑20 min 后發生腮腺腫痛[5]，有1 例患者連續使用奧硝唑6 d 后出現嚴重粒細胞缺乏癥[4]，有1 例患者連續使用奧硝唑3 d 后出現角膜炎[6]。查閱國家食品藥品監督管理總局（CFDA）最新批準的奧硝唑氯化鈉注射液說明書（修訂日期2017 年8 月30 日）得知，在其說明書中未記載此類ADR。本研究中有1 例患者在服用奧硝唑（未說明劑型）后飲酒出現雙硫侖樣反應[11]。因此，臨床醫生應告知患者在服用奧硝唑后的1 周內避免飲酒或飲用含乙醇的飲品，以防發生雙硫侖樣反應。從聯合用藥方面來看，本研究中多數患者均聯合使用奧硝唑和其他抗生素（如頭孢菌素類抗生素、氟喹諾酮類抗生素等）進行治療。本研究中有2 例患者在聯用奧硝唑和維生素B6注射液后出現輸液側手臂及上肢疼痛的癥狀[7，12]。因此，臨床上在為患者聯用奧硝唑和維生素B6注射液時應合理控制滴速，在一種藥物輸注結束后應用生理鹽水或5% 的葡萄糖注射液進行沖管，同時在用藥的過程中應嚴密觀察患者是否出現ADR。另外，通過檢索文獻可知，奧硝唑注射液與阿洛西林鈉、氨曲南、奧美拉唑、泮托拉唑、頭孢噻肟、頭孢吡肟等藥物存在配伍禁忌（與這些藥物聯用可導致奧硝唑變色、藥液中產生白色絮狀物、藥液變渾濁等），因此應避免與這些藥物聯用。

綜上所述，在使用奧硝唑后發生ADR 的患者中，女性患者居多，且其多為青壯年人。奧硝唑所致ADR 主要累及患者的皮膚及局部組織、消化系統等，且其多在用藥當天發生ADR。奧硝唑所致ADR 的轉歸情況較好。