腫瘤診治質控標準化在真實世界研究中的作用

楊謹成，林偉龍，鄧明，時黎明，安宇，楊娟，周成誠，楊文靜

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院，北京 100021

“從臨床中來，到臨床中去”的現代醫學發展模式推動了真實世界研究（real world research/study,RWR/RWS）的發展。 真實世界數據（real world data, RWD）指在患者真實診療過程中，包括疾病進展、健康狀態等方面的各類原始數據。 真實世界證據（real world evidence, RWE）即通過恰當的方法對真實世界所提供的信息進行分析后所獲得的有關藥物使用，或患者風險/收益等的臨床證據。RWD 可以采用適當的數據挖掘方式，用以降低（甚至替代）對照組在RCT 中所起的作用。 RWR 也可以采用觀察性及干預性研究，甚至根據大數據篩選還可采用和臨床研究類似的隨機對照研究等。

真實世界證據是多種數據來源經過科學的方法進行的整合結果。真實世界數據需要通過嚴格的收集、系統的處理，以及多維度的解讀，才能產生高質量的真實世界證據。只有對數據產生過程進行科學質控，才能有效提高數據質量。

1 真實世界研究

1.1 真實世界研究的作用

真實世界研究指在真實醫療實踐中，開展長期性評價，結合相關的治療結局，以此評價干預措施的外部有效性和安全性。 基于實際的診治過程，真實世界研究范圍包括：評估環節、診療環節、預后環節，也包括醫療政策和指南、共識的制定[1]。 電子病歷、大數據、人工智能、數據挖掘等技術的不斷開發，已經將真實世界研究的影響拓展到了醫療衛生循證決策中。 RWR 可以反映患者真實的臨床診療過程、評估結局預后，以及為醫療政策和指南的制定提供科學數據依據。

作為循證醫學熱門的研究方法之一，真實世界研究不僅可為指南與規范的制定提供參考，同時其研究結果也可平衡臨床療效以及成本效益[2]。 2016 年，美國通過的《21st Century Cures Act》[3]鼓勵使用真實世界證據進行藥物研發和相關的監管決策。在該法案的推動下，美國食品藥品監督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）先后發布了《使用真實世界證據支持醫療器械監管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》《真實世界證據計劃的框架》和《使用真實世界數據和真實世界證據向FDA 遞交藥物和生物制品資料》 等多項決策[4]。

1.2 真實世界研究的必要性

目前大多數醫學進展都是基于RCT 研究，有嚴格的納/排標準以減少偏倚，故能成為強有力的證據和有效的金標準。但其結果還無法直接運用到真實世界中（臨床推廣比例僅14%，周期約17 年），因為患者的實際情況遠比研究設計復雜。成為指南的參考證據的文章在現有RCT 及系統評價文章中占比較低，并且指南其他的推薦意見也多來自相對較低質量的證據或者專家意見[5-7]。不同于有明確納入/排除標準的RCT 臨床研究，來自于真實治療環境的真實世界數據(RWD)可以采用適當的數據挖掘方式，用以降低(甚至替代)對照組在RCT 中所起的作用[8]。

在腫瘤領域，隨著分析亞型的不斷發現、治療方式的不斷細分，可納入的腫瘤患者人數漸漸減少，使得傳統的RCT 難以給出有效的結果。 而新型抗腫瘤藥、仿制藥的不斷出現，使得臨床上對此類藥物的有效性、經濟性、合理性，以及相關不良反應等研究的需求成為當務之急[9]。而RWS 樣本量大，資源豐富，納入的患者范圍更廣泛，可更真實地反映臨床過程；針對RWD，用大數據的分析方法可以提高研究效率，有利于發現罕見的不良反應和分子亞組對比分析[10]。 RWS 采用多維度、非干預的綜合性分析原則，結果客觀性強，已成為藥品上市后研究的主要方法[11]。

2 真實世界腫瘤診治中存在的問題

目前存在對真實世界研究的誤解，即認為其只單純收集數據，不干預，也就無需質控，而且在已發表的報道中，幾乎也沒特別說明有明確、具體的質控措施。而真實世界數據的產生是整個研究的基石，同質、均一、穩定的原始數據是所有后續研究的根本保證。 因此，對原始數據質量的控制管理就顯得至關重要。

2.1 真實世界數據存在的挑戰

RWD 其較大的數據量是基于多種來源途徑（歷史數據和當前數據、同類數據的不同來源途徑），不可避免存在數據異質性和干擾，因此混雜因素和偏倚是后續研究必須面對的問題[7]。 目前的大數據分析是基于相關關系分析而非因果關系，面對有些在準確性、可靠程度方面出現質量偏差的原始數據，極有可能出現評價結論的系統性偏差[5]。 此外，我國信息共享機制不完善等原因，信息“孤島”問題造成信息共享銜接不流暢，也是導致偏倚的重要原因。因此，直接“讓數據說話”，不加以質控，還不能成為有力的真實世界證據。

為確保產生高質量的真實世界證據（RWE），需要在科學周密的頂層設計與構思下建立RWS 的技術規范[12]，而數據本身就是重中之重。在多種數據來源中，RWD 的多源性決定了其數據標準不一，統一性較差；需要在電子病歷、登記表等數據收集后，在合理性、準確性、唯一性、完整性和規范性等方面進行標準化、結構化質控[13]。

RWD 適用性有兩個核心維度：第一是相關性，即納入的RWD 信息是否完全，是否足夠研究對應的臨床問題。 更重要的是第二個維度：可靠性，即數據的準確性、完整性以及對混雜因素和偏倚的控制，與既往已被普遍認可的數據進行比較等[14-15]。 可靠性維度的質量取決于獲取數據的環境，包括數據來源的人群和在此人群中的收集及管理方法[16]。 《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》指出RWD 能否形成RWE 涉及包括數據來源、數據標準、數據質量、數據共享、數據的基礎建設等多方面問題；利用真實世界數據的方法學有待規范，真實世界證據的適用范圍有待明確，因此促使了相關指南的制定[4]。 在此，凸顯了腫瘤診治的質控的重要性。

2.2 腫瘤診治存在的問題

腫瘤發病原因多樣且機制機理復雜；隨著上市藥物臨床快速進展，個體化治療分類較細。 相對應的治療方案、適應證和監測方法的不斷更新也導致對質控點的把握不清晰、質控標準不統一不規范，所以目前尚未形成統一的質控標準[17]。 在化療中，腫瘤內科醫師準入制度的缺失導致治療過度或化療劑量和療程不足；抗腫瘤藥物超說明書用藥情況普遍帶來的管理不足。在抗腫瘤藥物使用過程中，操作規程標準的不精細，導致醫囑中溶媒選擇、配制濃度不當，護士操作中藥物預處理不規范及輸注速度不當等一系列問題[18]。 比如很多診治方案只有一線治療標準， 二線及三線大多根據醫師經驗判定。各級醫院人員或同級醫院人員資質和水平還需統一的管理以實現均一化。質控中心還需要在醫療質量管理制度，化療治療過程及藥物合理使用等方面質控管理[19]。質控工作的根本目標就是促使腫瘤診治質量的規范化、同質化、均一化，建立可操作的標準，拉平地區、醫療機構的質量，及工作人員的醫療水平。

2.3 國家衛健委推進質控工作

國家衛健委在2009 年開始單病種質量管理控制工作，先后發布了3 批11 個病種共111 項質控指標[20-21]。但醫院質控中仍有不少問題，如：現有標準中缺乏對技術標準考核的要求，部分標準的科學性、可操作性有待改進，評審標準的數量較多，對文字資料(臺賬)要求多，評審標準更新速度慢，以“病人為中心”的相關標準不突出[22]。 近年來，城鄉、區域癌癥疾病譜的變化，腫瘤治療方法的更新，對腫瘤診治質量控制的精細化和學科化提出了更高的要求。

國家衛健委在2009 年制定《醫療質量控制中心管理辦法（試行）》，其目的為加強醫療質量管理，提高醫療質量和醫療服務水平，建立和完善醫療質量管理與控制體制和體系， 加強對醫療質量控制中心的建設和管理[23]。質控中心主要目的是為促進醫療的標準化和同質化，其主要任務在于加強本專業單病種質控和培訓工作，指導醫療機構改進醫療質量，并為本級衛生健康行政部門開展單病種質控工作提供技術支持。 目前，質控工作已逐漸由行政轉向學科，正標定自己的學科定位：正著眼于建立質控標準而非學術標準。

3 腫瘤診治在真實世界中的質量控制

現階段，不少醫療機構仍存在重經濟創收，輕質量管理的現象，使得安全隱患仍然危及患者安全。有資料表明，醫療投訴與醫療服務質量有較強的相關性[24]。 雖然腫瘤研究相關的質控探索還很多，但還是局限于醫院科室[25-26]，或局部區域部門[27]。 在癌癥診治中，腫瘤診治水平在很大程度上取決于對過程的質控，精確、高效、規范的質控體系是診治過程中提高腫瘤的診療水平和患者生存率的有力保障。質控管理診治的過程，促使治療的規范化和均一化，恰恰為真實世界數據質量提供了重要保證。

3.1 管理層面的質控

在行政管理方面，依據《醫療機構管理條例》和《醫療質量控制中心管理辦法(試行)》等，制定各區管理規定，明確職責，細化中心準入條件，及過程監管、成效評價，建立從國家層面到省市層面的腫瘤診治質控網絡。各質控中心設定考核指標，完成本轄區質控管理工作，以及對下一級質控中心的督導。

在自身軟硬件方面，質控中心的基本設施、人員配置、日常工作的質控程序，信息化建設等方面，確保質控的同質、標準、規范。同時密切聯系政府部門、掛靠單位、成員單位、被檢查單位等，爭取多方支持與配合。

在人員方面，加強質控中心人員的選拔任用與培訓，制定多維度個人績效評價指標。定期督促各質控中心開展基線調查，制定和完善質控標準，定期質控督查，完成督查報告[27]。

在工作內容方面，制定和定期更新分級（三級、二級、未定級）、分類（腫瘤專科醫院、綜合醫院腫瘤科）專業質量控制標準[28]。 醫療質量的控制分為結構指標、過程指標和結局指標，共三個維度。其中，結構指標主要指醫院的硬件配置、人員配置、設備配置等，結局指標則主要指病死率等。 這兩個指標都是一般可通過行政手段獲得，而作為質量控制重點監控的過程指標則需要通過學科化、專業化的手段進行定位和監督。運用循證上科學化、精細化的管理方法，而非單純的行政管理。需要真正把涉及質量安全的核心環節用科學的工具去監測、 管理、改進，將質控管理從行政轉向學科。

3.2 專業技術層面的質控

在技術層面，建立單病種的一套完整的質控體系，從而制定統一的、符合我國國情的完善的腫瘤質控指標。在真實世界的研究上來說就是質控保證產生真實、 可信、嚴謹的數據。

質控中心引領職能處室、臨床醫技科室建立轉變質控觀念的思維，注重整個診治過程的完整性，將質控指標系統化、精細化、常態化。在質控管理小組的協調下，根據各腫瘤亞專業的特點，建立由領軍人物牽引的專家委員會和相應的管理秘書團隊（質控中心）。專委會定期召開會議，設定診治過程的質控指標，并根據診治進展優化指標要求，發布更新指南、共識，細化對診治過程的監控，并對指標效果進行考核評估[29]。

對腫瘤診治規范化的評估需要質控中心細化監督和管理，針對不同病種的考核指標，落實其規范、指南的執行；對診治過程設定質控指標才能更好把握診治規范。在醫療質量管理上，醫院應該越過“死摳”病死率等結局指標的層面，調整管理方式。在過程管理中基于數據，抓住過程指標，質量監測點涉及疾病治療主要的過程質量和結果質量，以及相應的醫療資源消耗，讓醫療服務質量可核查、可追溯、可比較。 在單病種腫瘤質控管理中，完成“臨床數據監測-質量評估-結果反饋-完善措施-質量改進”良性循環。

3.3 數據采集后的質控

在真實世界研究過程中，癌癥診治質控的作用主要體現在數據采集環節質控。 數據收集過程中，除人員培訓、考核計劃外，還需建立完善的RWS 數據質量管理質控體系、完善的標準采集操作流程、采集后的可疑數據處理，標準化后從而生成可供分析的原始數據。

首先，在采集過程中建立整套質控體系，如用戶和權限管理系統、資料收集系統、資料質量控制系統、平臺運營管理系統和相應監測系統。

然后，通過醫院HIS、病理、檢驗等多種系統對接，采集腫瘤患者臨床信息后，建立由臨床專家、腫瘤藥學專家、流行病學專家、統計學專家、信息學專家、大數據專家等設定數據質控指標，對采集的數據進行基礎校驗、中間校驗和深度校驗。

在入庫存儲中，針對所有上報數據，根據國內外法律法規和行業規范，確定敏感信息內容，按照數據脫敏規則進行大數據量的并行脫敏處理。

數據質控規則包括：數據關聯性、數據完整性、數據唯一性、數據規范性、數據合理性、數據準確性（時效性）、業務數據量。腫瘤信息數據庫通過自動質控程序依據這些規則對上報數據進行字段級、表級以及庫級的質量檢查：

數據關聯性：是指腫瘤信息數據庫的所有數據都可以與患者關聯、患者就診關聯，最終實現同一個患者在不同地方不同時間就診的所有數據關聯，如檢驗數據可以患者就診記錄關聯。數據完整性：數據項內容的完整情況，主要考察字段數據是否存在，如身份證號碼不能為空。數據唯一性：記錄的唯一性，如ID 不能重復，相同的醫囑不應該重復。數據規范性：數據項的數據格式，數據長度，時間范圍，數值范圍是否正確。 數據合理性：數據項內容是否正確，如入院記錄中月經史不為空時，患者性別不應該為男。 數據準確性：數據的時間范圍數據期要求的時間范圍。 業務數據量：各種統計指標的統計數據量。

4 未來展望

真實世界數據和證據可以對一定患者人群使用的特定藥物及其治療情況進行流行病估計。基于真實世界數據（RWD）開展的真實世界研究（RWS）所產生的真實世界證據（RWE），已對醫療衛生多個領域產生了廣泛的影響。

而且，RWE 可以描述腫瘤整個診治路徑，增加毒副作用和治療效果的長期隨訪數據。 EMA 和FDA 都積極推動RWD 藥物上市后應用監測，規范及申報流程。 在腫瘤醫療中的真實世界研究是從日常臨床診療實踐中收集數據的有用工具，促進了特定患者人群的臨床多樣性。這些研究可以豐富分析內容，以及向相關決策部門提供一些額外的有用信息，極有可能在未來成為決策依據來源之一。

在國家衛健委領導下，全國抗腫瘤藥物臨床應用監測以及腫瘤單病種質控等工作的開展，加強了腫瘤診療規范化，逐步縮小了和發達國家的差距，有的已達國際先進水平[30]。

腫瘤疾病本身的復雜性決定了其診治方式的多樣性，一方面給腫瘤真實世界研究帶來了挑戰，另一方面也彰顯了腫瘤質控的重要性。腫瘤診治質控的作用體現在治療中即為腫瘤治療、腫瘤臨床特征、腫瘤預后的均一化、同質化，體現在真實世界研究中即為原始數據的真實、準確、可靠。腫瘤質控的管理是科學的管理，符合管理學的基本理念，任何的決策都是以數據為基礎；治療的均質化從客觀上促進了真實世界數據質量的提高，腫瘤質控從行政走向學科，可以從整體上全面推動真實世界研究質量的提高。