聚類肽高分子材料結構與應用

鄒 丹

（武漢職業技術學院 湖北 武漢 430000）

1 引言

N-取代的甘氨酸低聚物（也稱為類肽）代表了一類通用肽，可以模擬生物分子現象研究中使用的高分子材料。肽具有吸引力的至少三個原因：可以容易地合成；水解蛋白的穩定性強；存在于酰胺側鏈當中的不是自然存在的官能團。因為類肽具有以上三種特性，類肽可以用于生物檢測和生物治療。近期有關類肽的研究表明，類肽可以作為蛋白質相互作用的抑制劑，還可以在轉錄因子過程中發揮作用。大多數這些研究涉及擬肽[1]的功能和結構。

在相關應用中表明，類肽具有良好的折疊性能，可以有效確保肽活性。類肽主鏈的結構和α肽主鏈的結構剛好相反，類肽并沒有氫鍵供體，也沒有響應的手性中心。類肽和叔酰胺異構體組合，增加了肽樣鏈的構象剛性。實現更可預測的類肽折疊的一種策略是在類肽側鏈上“重新安裝”手性中心或氫鍵供體。前一種方法對于構建類肽螺旋2特別有用。也就是說，類肽的芳香族或R-手性脂肪族酰胺側鏈（包括R-手性）可改善與I型多脯氨酸螺旋連接的螺旋構象。每次旋轉均可以形成c銳度，具有式酰胺鍵以及三個殘基。

類肽的旋轉已經通過實驗得到證明，根據有關計算和特性進行表征。通常情況下類肽的螺旋特性可以利用192、202和218nm的診斷CD光譜法進行鑒定。根據對組成不同、長度各異的Nspe型低聚物進行分析可以發現，類肽的旋轉具有一定的規律性。也就是說，沿著螺旋的縱向平面延伸的含有50%R手性側鏈或“芳族側鏈”（即具有周期性圖案的三芳族側鏈）所形成的低聚物的穩定性最強。當C末端殘基為R-手性且寡聚物的長度超過12個殘基時，類肽螺旋的穩定更強。已經發現這些規則可用于模仿最近開發的天然R-肽螺旋的各種肽。

2 聚類肽的功能研究

2.1 阿爾茨海默病的診斷

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病和癡呆癥。目前不清楚阿爾茨海默病的致病機理，但是卻知道該疾病與β-淀粉樣蛋白（Ab）存在著一定的聯系。淀粉樣蛋白前體蛋白通過裂解產生長度不一的肽，這些肽在阿爾茨海默病患者的腦袋里面聚集，最終產生不具有溶解性的斑塊。阿爾茨海默病的診斷基礎就是患者腦袋里的斑塊如何識別和神經原纖維纏結和神經元丟失。目前，有關研究卻得出溶解性比較小的淀粉樣蛋白的低聚物更可能引起阿爾茨海默病。然而，涉及AD病因的低聚物到底是什么物質依然難以確定，目前還沒有相關物質的定義和化學組成。阿爾茨海默病的標志之一是大腦材料中含有Ab42的噬菌斑的存在。此外，Ab42似乎易于產生淀粉樣蛋白，雖然它的濃度更低，但是卻是更加的常見。阿爾茨海默病相關的早老素的突變，會提高Ab42切割產物的產生量。淀粉樣蛋白肽在阿爾茨海默病中的作用由其他的研究發現：阿爾茨海默病介導的細胞毒性寡聚物由Ab42 4肽組成。雖然這種低聚物的結構和組成還不了解，但是相關研究卻表明聚集的蛋白質存在很多結構特性。比如，由不同蛋白質組成的淀粉樣蛋白原纖維具有相似的β交叉結構，可用于檢測和聚集許多化合物（例如硫黃素T）的結合。因此，扎克曼及其同事開發了許多簇肽，它們能夠從血漿中選擇性捕獲Ab42，以早期診斷阿爾茨海默病。Ab寡聚體陷阱的合成是通過將硫醇衍生物ASR1與動態羧酸球M270通過馬來酰亞胺化學反應進行化學偶聯以產生聚集體特異性試劑1（ASR1）的珠子來進行的。ASRI序列衍生自具有強聚集能力的游戲對象肽。ASR1可以從通常含有過多皺紋游戲體的溶液中去除少量不溶性團聚低聚物。由于淀粉樣蛋白聚集體具有相似的反式-β葉結構，因此它們共享一個構象表位，可以通過構象特異性抗體與淀粉樣蛋白結合分子（例如凝集和硫代黃素T）結合。結果表明，ASR1比特定于游戲體聚集體的抗原決定簇更可能識別聚集蛋白的常見結構性抗原決定聚合[2]。

2.2 表面活性蛋白C的仿生合成

新生兒的呼吸窘迫綜合征的治療中應用外源性肺表面活性劑，能夠較大程度上改善新生兒的存活率。雖然動物表面活性劑具有一定的效果，但是在其使用過程中還是存在著一定問題。因而促進了合成表面活性劑配方的深入研究。然而，目前還沒有有效的表面活性劑合成配方能夠發揮天然表面活性劑的臨床效果。這主要是由于在先前的合成制劑中缺少肺表面活性劑疏水蛋白SP-B和SP-C的類似物，可以發揮出很重要的作用。所以，最新的研究更傾向于合成表面活性劑的研究和開發，具體包含疏水蛋白和模仿肺表面活性劑的合成肽。雖然SP-C結構看起來并不復雜，但是SP-C具有較低的吸水性、結構很不穩定，要制造有效的SP-C類似物非常復雜。受自然界的啟發，兩種具有研究價值的仿生合成方法已經產生了通過有效設計的生物聚合物，可以模仿出SP-C很多的分子特性。方法一利用詳細的SP-C結構活性關系以及氨基酸的有關折疊趨勢來生產SP-C33肽類似物。在SPC33中，所討論的亞穩態多價螺旋已經被結構更加穩定的多亮氨酸螺旋取而代之，該結構包含位置適當的正電荷以防止團聚。SP-C33具有穩定的結構，消除了結合天然蛋白質的趨勢。方法二具有同樣的設計考量，但是為了避免出現SP-C的上述問題，采用了多取代的非天然甘氨酸或“類肽”支架。可以在主鏈上增添特別的仿生側鏈，擬肽模擬獲得SP-C的疏水性及其螺旋二級結構。雖然存在著結構上的差異性，但是SPC33和類SP-C蛋白類似物具有SP-C很多關鍵的特征。仿生的表面活性劑制劑顯示出更好的穩定性，更高的生產率并去除了可能的病原污染物，這不僅改善了呼吸窘迫綜合征的管理，而且改善了其他呼吸系統疾病，還有助于治療疾病的潛力[3]。

3 結語

本文對高分子化合物聚類肽的結構特性和醫學應用進行了系統的介紹。聚類肽與其他類肽合成物相比具有更好的穩定性，可加工性更強，合成效率更高。同時，聚類肽的主鏈上沒有手性，不存在氫鍵供體，可以用來進行新材料的研究。類肽屬于仿生材料，能夠在水里形成特殊的蛋白質狀，具有很強的生物活性。聚類肽既具有蛋白質的優點，又具有聚合物的優點，是理想的高功能材料。聚類肽特點明顯，通過亞單體化過程將肽材料與來自非常不同的一組側鏈官能團（衍生自易得試劑）的精確單體序列簇集的效率。