腫瘤精確放射治療技術的發展與挑戰

馬娜，曲寶林，解傳濱，楊濤，韓亞楠，戴相昆

中國人民解放軍總醫院第一醫學中心 放射治療科，北京 100853

引言

惡性腫瘤是當前全球居民死亡的重要因素之一，并且腫瘤發病率和死亡率一直處于持續增長階段[1]。國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）調查顯示，2018年全年新增1810萬癌癥病例，其中960萬癌癥死亡病例[2-3]。放射治療是惡性腫瘤治療的三大主要手段之一，在腫瘤治療中發揮重要作用。由于放射治療技術具有無創傷，受基礎疾病、患者年齡、解剖結構等因素限制較小的特點，使許多無法接受手術或其他治療手段腫瘤患者從中獲益。臨床治療中放射治療的主要目標是盡可能給予腫瘤靶區高劑量照射，同時盡可能地保護周圍的正常組織和危及器官，因此如何將正確的劑量傳遞至正確的位置進行照射一直是放射治療技術發展的方向和研究重點。

近年來，隨著放射治療技術的不斷進步，放射治療物理劑量得到顯著提升，實現了更好的劑量分布及更高的劑量跌落梯度，在腫瘤靶區照射劑量提高的同時能更好地保護危及器官，腫瘤患者的局控率和治療效果得以改善，放療副反應的發生率明顯下降。但在腫瘤放射治療的臨床應用中仍存在若干亟待解決的問題，如患者目前仍以計算機斷層掃描（Compuer Tomograph，CT）定位為主，部分腫瘤邊界及靶區和危及器官勾畫存在不確定性；對分次內和分次間的靶區運動及形變帶來的劑量偏差缺乏高效的應對手段；患者治療過程中的實時位置和劑量準確性缺乏有效驗證；質子重離子等離子治療手段臨床應用不確定性還需進一步探索等[4-10]，這些問題限制了腫瘤放射治療精度和療效的進一步提高。本文圍繞放射治療的發展歷程及生物引導放射治療、質子重離子治療技術等為代表的新技術，就腫瘤精準放射治療領域的挑戰與發展趨勢展開討論與概述。

1 腫瘤精準放射治療技術發展

自倫琴于1896年發現X射線后，早期應用于乳腺癌的臨床治療，隨后逐漸被廣泛應用于治療其他惡性腫瘤，但是早期在臨床應用中X射線存在能量較低、易散射、深部劑量分布差、表面吸收劑量大等缺點。在20世紀50年代以前腫瘤治療中主要使用的放射性核素一般為226Ra源。目前放射治療中最常用的放射性核素為60Co，其產生的γ射線能量分別為1.17 MeV及1.33 MeV，已具備了高能射線的特征。自20世紀中后期，外照射技術逐漸由早期的60Co治療機發展到可產生高能電子線或X射線的醫用加速器。1967年由Leksell等發明研制了第一代治療顱內病灶的立體定向放療γ刀，可形成更高劑量跌落梯度，應用范圍也更加廣泛。

60Co治療機由于其能量為MV級，相比于早期的kV級X射線機具有穿透力強、皮下反應輕、旁向散射少等特點，在早期放療中占有重要位置。尤其是立體定向放射治療設備γ刀的出現更是推動了60Co治療機在放療中的應用。我國自20世紀60年代初開始生產60Co治療機，并且有多種創新和突破，先后研發了首臺旋轉式頭部γ刀以及創造性地研制出體部γ刀，將其治療范圍從顱腦擴展到全身主要部位；2003年，我國再次創新研發出頭體一體式γ刀，可實現腦部疾病和體部腫瘤治療。我國在γ刀領域的創新大大推動了γ刀的普及應用，但是γ刀在國內應用過程中也出現了臨床應用不規范等問題。近年來，隨著MV級醫用直線加速器的發展及技術優勢愈加顯著，60Co治療機在部分市場領域已經被取代。然而，由于其造價、維修等性價比較高，60Co治療機仍在國內外一些醫院繼續使用。

20世紀50年代后，醫用直線加速器在腫瘤放射治療中逐漸普及和推廣。經過數十年的發展，目前醫用電子直線加速器已成為治療腫瘤中的最重要、應用最廣泛的放療設備。醫用電子直線加速器是指利用磁場加速電子然后打靶產生高能X射線，用于腫瘤或其他病灶的放射治療設備。該設備能夠輸出MV級的高能X射線和電子線，具有劑量率高、照射時間短、照射野大、劑量均勻性和穩定性好以及半影區小等特點。相較于60Co治療機而言，醫用電子直線加速器無需永久放射源，在輻射防護及后期維護等方面具備優勢。

由于電子計算機在醫用電子直線加速器治療系統及其配套的物理計劃系統等附屬系統中的廣泛應用，提高了劑量計算的精確性，治療方法更加多樣化，使其受到腫瘤治療專家的普遍認可。隨著硬件設備的迅猛發展，先后出現了基于多葉準直器（Multi-Leaf Collimator，MLC）的調強適形放療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）技術、效率更高和適形度更好的容積旋轉調強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）技術、電子直線加速器結合螺旋CT結合形成的斷層放療（Tomotherapy，Tomo）技術以及高效率、高精確度、高單次劑量的立體定向放療技術等；而電子射野影像系統（Electronic Portal-Imaging Device，EPID）、千伏錐形束CT、兆伏錐形束CT、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等輻射成像技術與醫用直線加速器的結合，使得放射治療進入了多種成像模態結合的圖像引導放療（Image-Guided Radiotherapy，IGRT）。除此之外，質子、重離子等粒子植入治療等更先進的系統也在國內外臨床實踐中得到越來越廣泛的應用。放療技術的不斷進步促進了劑量投照的精度和效率，提高了患者的生存率。

1.1 IMRT 技術

IMRT技術是現代放射治療一個里程碑式的重要技術進展，相比早期放療技術在劑量學和危及器官保護方面具有明顯優勢，廣泛應用于全身各個部位腫瘤的放射治療。目前，IMRT技術主要基于MLC實現，通過MLC實現對照射束流強度的調制，形成照射野范圍內的非均勻劑量分布。IMRT技術可以在提高腫瘤靶區照射劑量的同時更好地保護周圍正常組織，從而突破了因正常組織耐受劑量對腫瘤靶區照射劑量的限制，可以實現腫瘤靶區更高劑量的照射。由于IMRT實施技術復雜，對臨床工作人員提出了更高的要求，尤其是醫學物理師應在調強治療中發揮重要作用，保證調強放射治療的準確和安全實施。但IMRT技術射線利用率較低，在人體內易產生較大的低劑量區域，治療過程中其低劑量輻射對正常組織的生物學效應（Relative Biological Effectiveness，RBE）尚未完全明確。目前IMRT技術也有許多進展，出現多種不同劑量調制方式。

1.1.1 靜態調強

靜態調強是由逆向調強計劃系統根據臨床劑量需求優化得到一系列利用MLC形成的子野形狀，在束流輸送時加速器機架處于某個特定角度，按照一定順序完成每個子野MLC形狀下的出束與切換，每個子野劑量強度均勻，但目前靜態調強多數已被更先進的調強技術所取代。

1.1.2 動態調強

動態調強主要特點是在照射過程中，MLC葉片處于持續運動狀態，故稱為動態調強。其主要是通過 MLC 葉片的相對運動與劑量率之間的匹配來實現照射野區域內的劑量調制。在射野照射過程中，在各對MLC葉片做相對變速運動的同時，加速器系統持續以變化的劑量率出束，實現MLC葉片運動與劑量率變化的匹配，最終形成所要求的劑量強度分布。動態調強最大的技術特征是通過一對相對葉片的單向運動，在運動過程中不斷形成不同形狀的子野連續掃過靶區[10]。

1.1.3 容積調強

容積調強是一種最新出現的IMRT技術，其照射方式為照射過程中加速器機架按照一定角度間隔的控制點連續旋轉，在每個控制點MLC按照一定規律連續運動，通過機架多弧或單弧的旋轉，實現機架旋轉范圍射野方向上劑量的調制。相比IMRT，VMAT技術可以更好地實現靶區劑量適形性、均勻性以及劑量跌落的梯度，能夠更好地保護危及器官，并且治療效率大大提升。

1.1.4 螺旋斷層調強放療

螺旋斷層放療系統是醫用直線加速器與螺旋CT相結合，集圖像引導和調強放療于一體的新型治療設備。Tomo放療系統將6 MV和3.5 MV的雙能醫用直線加速管及其他子系統安裝在滑環機架上，通過固定/連續旋轉的機架和床的移動以螺旋斷層的方式進行照射。采用64對氣動二元MLC實施束流調制，其劑量調制能力超過以往常規醫用直線加速器設備，其優點在于越復雜的腫瘤其劑量學優勢就越加顯著，且適用于超長靶區的照射，但是其低劑量區范圍通常大于其他治療技術。

1.2 立體定向放療技術

立體定向放射治療具有三維、小野、大分割照射的特點，主要用于5 cm以下腫瘤的根治和轉移瘤的局部治療。立體定向放射治療技術在提高腫瘤局部劑量、降低周圍正常組織損傷方面具有顯著優勢，但潛在的治療錯誤風險可能對患者造成嚴重的損傷[10]。立體定向放射治療改變了常規放療的分割模式，使得更多的早期實質器官腫瘤獲得根治性放療的可能。立體定向放射治療使得高劑量區域聚焦于靶區，并且具有更快的劑量跌落能力從而更好地保護靶區周圍正常組織，其治療優勢包括可以大大縮短患者放射治療療程（從常規分割4～6周的治療時長減少到1周甚至1次）、單次大劑量或大分割模式更符合放射生物學特性、激活人體免疫細胞等。

1.3 IGRT 技術

IGRT是指患者在實施治療前、治療中或是治療后，利用成像設備提供的圖像或體表輪廓等信息，獲取患者位置信息，從而修正患者位置或器官運動造成的誤差，實現提高放射治療精度的目的[11-15]。目前實施IGRT技術的主要設備包括EPID、kV級X線攝片和透視、kV級CT、CBCT、體表光學成像系統、實時影像跟蹤技術以及磁共振圖像引導等。IGRT技術減小了因位置誤差造成照射脫靶或危及器官過量照射的風險，其優點是可提高放射治療的精準度，確保放射治療的安全性；缺點是成像質量受到一定的限制，并且目前主要使用的輻射成像方式為患者帶來了額外低劑量輻射的風險。

1.4 質子重離子治療技術

質子和重離子技術歷史悠久，近幾年來取得了極為顯著的進步。質子和重離子相比于光子、電子線具備顯著的物理學優勢，其獨特布拉格效應能夠實現腫瘤高劑量照射的同時最大程度減少對正常組織的傷害[16-19]。隨著質子治療新技術的成熟發展，目前質子調強治療（Intensity Modulated Proton Therapy，IMPT）已經逐漸成為多數新建質子治療中心的標配。同時，機載CT，尤其是容積CT、錐形束CT、軌道CT都成為新建質子治療中心的基本配置。IMPT，尤其是在容積CT引導下的IMPT開創了質子治療的新天地，相對原來的散射質子治療有了一個極大的進步。質子重離子治療優勢包括：

（1）準確定位，減少輻射后遺癥。與光子及電子束相比，質子重離子射線具有在特定深度釋放出強大能量特性的“布拉格峰”效應。質子重離子治療技術可以根據腫瘤的形狀和深度，調整射束的寬度、形狀以及布拉格峰的位置，從而盡量避免照射正常組織，并且輻射能量絕大部分沉積在腫瘤區域，從而減少對正常細胞的損傷，最大限度地保護正常器官組織。

（2）RBE較高。在相同照射劑量下細胞殺傷率的差異被稱為RBE，效應值越大對腫瘤的治療效果越好。在相等照射劑量下，重離子射線的RBE值是X射線的3倍。對于那些傳統放射線（X射線，γ射線）無法治愈的腫瘤，較高的RBE能夠發揮顯著優勢。

2 放療技術發展與挑戰

近年來，隨著調強治療技術和影像引導等先進技術的廣泛應用，放射治療技術已取得了長足進步，放射治療在腫瘤治療中也得到更多的認可與應用。放射治療技術的提升在臨床應用中帶來的進步主要體現在腫瘤靶區的照射劑量顯著提高、局控率和治療效果得以改善。同時腫瘤靶區周圍正常組織的受照劑量顯著降低，放療副反應的發生率明顯下降，患者生活質量得以提高[20]。雖然放療技術的進步解決了臨床應用的一部分問題，但在臨床工作中仍然存在基于CT的靶區勾畫及器官邊界存在不確定性[21]、腫瘤治療分次內及分次間由于體位誤差、器官運動和解剖結構變化造成的劑量差異[22-23]等問題，這些問題限制了腫瘤放射治療精度和療效的進一步提升。

2.1 多模態功能影像與生物引導放射治療技術

CT成像技術是目前最常用的成像技術之一，且CT成像技術的引入為放射治療帶來了巨大的變化，使得放射治療從二維時代進入了三維時代。CT影像在放射治療中主要用于腫瘤靶區和正常組織的勾畫，雖然現有 CT 成像技術已能提供大部分組織高分辨率的解剖結構，但由于CT技術自身成像的局限性，臨床工作中基于CT影像定義腫瘤靶區及周圍正常組織邊界時仍然存在較多不確定性；此外不同的腫瘤細胞的放射敏感性存在較大差異，CT影像也無法提供更多的生物功能信息。因而急需更為精確和全面的影像學信息為臨床勾畫靶區和正常組織提供參考[14]。

生物引導放射治療（Biological Guided Radiation Therapy，BGRT）技術以腫瘤和正常組織生物學信息為基礎，確定腫瘤靶區和相關正常組織邊界及照射劑量，從而實現放射治療從物理精準到生物精準。近年來，以MR、PET/PET-CT/PET-MR為代表的一大批功能成像技術逐漸成熟并得到了廣泛應用。功能成像技術與放射治療深度融合，也為放射治療技術的突破和進步帶來了更多的可能性。功能（分子）影像技術是用影像的手段非侵入性地對與放射敏感性有密切關系的靶分子顯像，從而獲得反映腫瘤靶區的生物學特征和放射敏感性分布的圖像[22]。未來可以期待的是，基于功能影像可以實現腫瘤靶區敏感性差異的制定勾畫，從而實現對敏感性不同的靶區差別化照射，最大限度殺傷腫瘤細胞和保護正常組織。由此臨床醫生不僅能夠更加精確定義腫瘤靶區，還能依據腫瘤和正常組織放射敏感性的差異給予更為個體化、精細化的治療方案[23-25]。

2.2 自適應放療

放射治療過程中需要考慮患者腫瘤位置的改變、腫瘤及危機器官形狀的變化、呼吸運動帶來的位置偏差等多種因素，這些因素都會導致放療過程的不確定性和誤差。自適應放療（Adaptive Radiotherapy，ART）是將整個放療過程作為一個動態閉環系統，在治療過程中實現因時而動、因勢而動，從而實現精準放療的過程[26-27]。ART的目的在于通過患者治療前和治療中獲取的影像學等相關信息，供臨床醫生實時評估組織變化、器官運動等因素的影響，及時調整治療方案，從而優化因解決運動器官或形變等因素帶來的問題[24-25]。ART的發展方向主要包括：從離線 ART向在線 ART 發展，目前在線ART仍受到計算速度等因素的影響較少開展；從X線射野影像（CBCT）向非輻射成像（MRI）發展；從影像學信息反饋至影像信息發展至與劑量學等相結合。

2.3 質子重離子技術未來發展方向

隨著腫瘤綜合治療的發展，研究證明腫瘤局控率的提升有益于提升腫瘤患者綜合治療的療效，因此腫瘤的局部治療也越來越重要。由于靶向治療和免疫治療能夠控制遠處轉移并有效地延長患者生存期，腫瘤患者愈發需要提供更加精準的局部治療。其原因在于首先我們所要打擊的對免疫治療和靶向治療抵抗的靶點可能不像以前是單個靶點，而是多個靶點；其次，患者生存的時間延長，要求我們更關注遠期毒性反應。在這種情況下，對于放療這樣的高精尖技術，就要做到更高要求的穩、準、狠。所以，以質子重離子治療為主的前沿技術得到人們的日益關注，未來進一步提高質子重離子治療技術有三大方向：

（1）自適應質子治療（Adaptive Proton Therapy，APT），質子的在線自適應，特別是未來在四維CT引導下的APT的重要性在大分割的精準放療模式下愈發顯現。

（2）質子治療中的RBE，其RBE在展寬布拉格峰末端隨線性能量傳遞（Linear Energy Transfer，LET）的增加而增加，這個問題可以通過質子調強技術來解決從而避免毒性反應的增加。從這個角度來說，影像引導下的質子調強技術，并且將質子調強中的RBE和LET的概念融合到計算機治療計劃軟件里，可能會更加有效地提高質子治療的療效，同時降低毒性反應。

（3）FLASH質子治療，其主要機制是通過FLASH治療將氧氣快速消耗掉，從而對正常組織的損傷明顯減少，而對殺傷腫瘤的效果卻沒有減少，甚至在有的情況下還會提高。以FLASH為代表的新一代質子治療技術如果得以成功突破，在未來結合免疫治療和靶向治療等有效生物治療，對腫瘤治療的發展將產生重大的推動作用。

3 結論

放射治療技術已經取得了較大進展，放射治療的精確性已大大提升，但是仍存在著諸多亟需解決的難題。多模態影像引導及生物引導調強放射治療可能對腫瘤靶區范圍的確定帶來獲益；ART技術的發展可能成為分次內和分次間的靶區運動及形變帶來的劑量偏的一種簡單及有效的應對手段；而質子重離子等離子治療應在其具有的物理學特性的基礎上進一步豐富臨床應用手段，充分發揮其技術優勢。因此，放射治療技術的發展應針對目前臨床應用中存在的照射位置的精確性、腫瘤和危及器官邊界確定的精準性、器官運動和形變以及照射劑量的精確性等方面的問題，進一步降低腫瘤放射治療中的不確定性，推動放射治療技術的實時精準和生物精準。