兩例單純HIV感染患者合并藥物性肝衰竭病例報(bào)道

孫芳芳 龍 海 符燕華 謝小馨 梁躍東

貴陽市公共衛(wèi)生救治中心，貴州 貴陽 550000

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，藥物是引起肝衰竭的常見原因，目前宿主免疫在肝衰竭發(fā)病中的作用已被廣泛認(rèn)可[1]。

人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，是一種侵犯人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒(Lentivirus)，屬反轉(zhuǎn)錄病毒的一種。病毒會(huì)附著在CD4細(xì)胞上，再進(jìn)入CD4細(xì)胞并感染它，隨著病毒的不斷復(fù)制，CD4細(xì)胞則被破壞殆盡，CD4是最重要的免疫細(xì)胞，感染者一旦失去了大量CD4細(xì)胞，整個(gè)免疫系統(tǒng)就會(huì)遭到致命的打擊，最終導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染及腫瘤的發(fā)生，其治療也相當(dāng)棘手。

基于HIV患者繼發(fā)肝衰竭的病例報(bào)道較少，本文報(bào)道兩例病案以期為臨床提供診療經(jīng)驗(yàn)。

病例一：

患者男性，25歲，公司職員，因獲得性免疫缺陷綜合征[2]合并繼發(fā)性肺結(jié)核右上纖刷物(+)初治于2017-11-06入住我院，并開始規(guī)律服用“異煙肼0.3g，利福平0.45g，乙胺丁醇0.75g，吡嗪酰胺1.5g，左氧氟沙星0.5g”抗結(jié)核治療，口服磺胺甲惡唑預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。住院期間查CD4計(jì)數(shù)：85c/ul，HIV病毒載量：1.96E+5cp/ml，出院后患者服用“護(hù)肝片”1天后出現(xiàn)皮疹，于2017-11-24再次住院，入院查體見軀干部散在粟粒樣紅色丘疹，伴輕微瘙癢。考慮藥物過敏性皮炎，予抗過敏治療后皮疹無減退且疹間皮下見粟粒樣出血點(diǎn)，頜下淋巴結(jié)腫大，且伴極度乏力、腹脹、嘔吐、腹瀉等不適，查肝功能示：ALT：498 U/L、AST：386 U/L，GGT：73 U/L、LDH：3347 U/L、CHE：6916 U/L、TB：121.0 umol/L、直接膽紅素:88.4 umol/L，血常規(guī)：PLT：63*109/l，肝炎病毒標(biāo)志物全套陰性，凝血功能提示PTA:38%，考慮出現(xiàn)超敏反應(yīng)綜合征及肝衰竭，予停用抗結(jié)核及預(yù)防機(jī)會(huì)性感染藥物，加大激素用量抗過敏治療，并予同型新鮮冰凍血漿改善凝血功能，予加強(qiáng)護(hù)肝治療約20+天后病情好轉(zhuǎn)，皮疹消退，肝功能恢復(fù)，之后開始增加抗結(jié)核藥物，增加抗結(jié)核藥物治療過程中再次出現(xiàn)過敏，考慮患者處于超敏狀態(tài)，未再嘗試行抗結(jié)核藥物治療。患者出院20+天后再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，考慮此次發(fā)病與結(jié)核感染有關(guān)，予逐步增加抗結(jié)核藥物，吡嗪酰胺增加至5粒時(shí)，患者再次出現(xiàn)高熱、腹瀉、嘔吐、皮疹，并出現(xiàn)極度乏力、腹脹、腹瀉癥狀，急查肝功能：ALT：384 U/L、AST：161 U/L、GGT：275 U/L、LDH：558 U/L、ALB：24.1 g/L、TB：153.8 umol/L、DB：135.3 umol/L、TB-DB：18.5 umol/L，凝血四項(xiàng)：PT：24.8 S，APTT：81.4 S，PTA：35%，腹水B超提示少量腹水。住院期間查血培養(yǎng)、胸水培養(yǎng)、骨髓液培養(yǎng)提示溶血性葡萄球菌，考慮該患者因藥物及感染因素再次出現(xiàn)肝衰竭，遂再次停用所有抗結(jié)核藥物，同時(shí)選用肝損較小的抗生素：頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合萬古霉素，經(jīng)積極抗感染、抗過敏，護(hù)肝，并予輸注同型血漿，補(bǔ)充蛋白、腸內(nèi)營養(yǎng)劑等治療后病情緩解，肝功能恢復(fù)正常。患者反復(fù)出現(xiàn)肝衰考慮與患者機(jī)體免疫紊亂相關(guān)，予啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)，方案為：替諾福韋、拉米夫定、多替拉韋鈉，ART第四天患者再次出現(xiàn)皮疹，予抗過敏治療，同時(shí)更換ART方案為“恩曲他濱替諾福韋、多替拉韋鈉”。10天后復(fù)查肝功能仍正常并于2018-04-01出院。該患者為HIV感染者，且已進(jìn)入終末期，合并多種感染且反復(fù)出現(xiàn)超敏反應(yīng)及肝衰竭。經(jīng)過ART后患者免疫紊亂情況得到改善患者的預(yù)后是否理想？是否能恢復(fù)抗結(jié)核治療？該患者曾再次因肺部重癥感染多次抗感染治療，但未再次出現(xiàn)超敏反應(yīng)及肝衰竭，并在積極控制感染后增加抗結(jié)核藥物，目前抗結(jié)核治療方案為：“利福布汀、異煙肼、莫西沙星”，經(jīng)過半年隨訪，患者未再因合并癥住院，監(jiān)測肝、腎功能無異常，目前患者CD4：130c/ul，病毒載量：0。

病例二：患者男性，50歲，因“HIV確證3+年，氣促1周”于2018-12-05入院。既往曾ART1+年，同時(shí)需長期口服磺胺甲惡唑預(yù)防機(jī)會(huì)性感染，但因?qū)σ婪琼f倫、磺胺過敏，調(diào)整ART方案為“拉米夫定、洛匹那韋/利托那韋”，并停用磺胺，入院前患者自行停用ART藥物2月。患者無誘因出現(xiàn)氣促1周，活動(dòng)后明顯，伴咳嗽，無明顯咳痰，無胸痛、心悸。胸部CT示：雙肺葉內(nèi)可見云絮狀、網(wǎng)格狀、蜂窩狀、斑片狀及條索狀密度增高影，密度欠均，邊界欠清晰，局部與胸膜相連。動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾綢型呼吸衰竭，肝功能正常，CD4：2 c/ul，CD4/CD8:0.01，HIV病毒載量：2.22E+5 cp/mL。肝炎病毒標(biāo)志物全套陰性。診斷考慮：1、獲得性免疫缺陷綜合征1)耶氏肺孢子菌性肺炎(重型)2)侵襲性真菌病3)細(xì)菌性肺炎，予磺胺(脫敏使用直至治療量)聯(lián)合甲強(qiáng)龍抗PCP，頭孢哌酮他唑巴坦鈉抗細(xì)菌感染，相繼予伏立康唑、氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療，病程中患者反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，監(jiān)測MCV-DNA升高，考慮合并巨細(xì)胞病毒性肺炎，予加用更昔洛韋治療，經(jīng)治療后患者上述不適緩解。遂再次啟動(dòng)ART，方案為：“克力芝、拉替拉韋鉀”，經(jīng)治療23天后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，并出現(xiàn)極度乏力、厭油、惡心、嘔吐及間斷腹瀉等癥狀，查肝功能示：ALT：84 U/L、AST：141 U/L、GGT：285 U/L、LDH：650 U/L、ALB：28.1 g/L、TB：53.8 umol/L、DB：35.3 umol/L、TB-DB：18.5 umol/L，考慮診斷：藥物性肝損害，予護(hù)肝、退黃等治療。相繼監(jiān)測肝功能：ALT:：81 U/L、AST：59 U/L、GGT：307 U/L、LDH：536 U/L、ALB：24.4 g/L、TB：181.2 umol/L、DB：126.2 umol/L、TB-DB：55.0 umol/L，凝血四項(xiàng)：PT：25.6 S、APTT：119.8S、PTA：34%，考慮出現(xiàn)肝衰竭，遂停用所有治療，加強(qiáng)護(hù)肝，同時(shí)輸注同型血漿等治療后，患者肝功能逐漸復(fù)常。結(jié)合HIV耐藥檢測，調(diào)整ART方案為：多替拉米阿巴卡韋片。之后再次增加磺胺、氟康唑等藥物后，門診隨訪未再出現(xiàn)肝功能損害。目前患者CD4：102c/ul，病毒載量：<20cp/ml。

討論：藥物性肝損傷是肝衰竭的常見原因之一[3-5]，藥物及其活性代謝物可以通過抗原遞呈細(xì)胞刺激免疫系統(tǒng)，激活和增殖T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[6]，免疫相關(guān)性損傷可以通過激活體液免疫完成免疫應(yīng)答導(dǎo)致引起肝細(xì)胞損害[7]，以上兩例病案均在改善免疫紊亂后未在出現(xiàn)肝衰，目前研究雖沒有明確證據(jù)顯示HIV本身會(huì)對肝細(xì)胞造成損害，但是有研究發(fā)現(xiàn)，用單克隆抗體檢測出肝臟巨噬細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)有HIVP24Ag，于是推測肝臟可能是一個(gè)巨大的病毒儲(chǔ)存器。在80%AIDS病人得肝活檢中顯示對HIV-1的免疫反應(yīng)主要存在于Kupffer細(xì)胞、單核細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞。這些細(xì)胞作為天然屏障阻止肝細(xì)胞被感染，同時(shí)又可以通過血液與被感染的淋巴細(xì)胞等相接觸，這些細(xì)胞表面可以檢測到CD4受體。還有體外實(shí)驗(yàn)顯示，肝細(xì)胞瘤細(xì)胞也可以被HIV-1感染[8]。考慮HIV病毒感染可能可以激活肝臟的免疫應(yīng)答，從而增加肝衰竭的發(fā)生，故在HIV/AIDS病人出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，仔細(xì)分析臨床資料及病史，以便作出正確判斷。有時(shí)可能是多種病因交織在一起，表現(xiàn)復(fù)雜，導(dǎo)致病情加重，因此臨床應(yīng)高度警惕，及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床癥狀，密切監(jiān)測。盡量安全、合理、適時(shí)地啟動(dòng)ART，以改善病人的死亡率通過免疫重建爭取對肝臟本身病變的治療機(jī)會(huì)，改善預(yù)后[9]。