探討靜脈注射用阿瑞匹坦納米膠束的研制

權(quán)修權(quán) 高鐘鎬

1.吉林省延邊大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,吉林 延邊 133000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,北京 100050

1 抗擊腫瘤是一個綜合治療過程

其引發(fā)的惡心和嘔吐嚴(yán)重影響患者健康和治療效果。文獻(xiàn)報道，75%以上的化療藥物都有致吐性，而且嘔吐發(fā)生率高達(dá)90%[1]。這些抗腫瘤藥物引起的惡心和嘔吐是最常見的不良反應(yīng)。

2 抗腫瘤藥物引起的惡心和嘔吐由兩條關(guān)鍵通路調(diào)控

中樞(大腦)通路和外周(腸胃)通路。急性嘔吐是在化療0～24小時內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)，主要由外周(腸胃)通路調(diào)控；遲發(fā)性嘔吐發(fā)生在化療后24～120小時內(nèi)，主要由中樞通路調(diào)控。NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦穿過血腦屏障，高選擇性、高親和性地占領(lǐng)大腦中的NK-1受體，從而在中樞層面抑制化療誘發(fā)的嘔吐[2]。

3 阿瑞匹坦是人P物質(zhì)神經(jīng)激肽 1(NK-1)受體的高選擇性拮抗劑

用于治療化療藥物引起的(成人)急性和延遲性惡心嘔吐。藥理作用可分為以下兩點。首先，阿瑞匹坦對NK-1受體選擇性強，對現(xiàn)有藥物靶點如5-HT3、多巴胺受體和糖皮質(zhì)激素受體的親和力低或無親和力，方便聯(lián)合用藥。因此，國內(nèi)外相關(guān)臨床指南都推薦聯(lián)合用藥作為一線方案。其次，阿瑞匹坦可以跨越血腦屏障，作用于中樞NK-1受體，因此它對延遲性嘔吐的療效明顯優(yōu)于5-HT3拮抗劑[2]。

4 口服膠囊存在以下不足

第一，生物利用度不高，約為65%[3]。第二，胃腸道副作用較多。該藥為NK-1受體高選擇性拮抗劑，NK-1受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周(胃腸系統(tǒng))，由于口服膠囊抑制胃腸的NK-1受體，所以導(dǎo)致呃逆和便秘等胃腸道副作用發(fā)生[4]。第三，臨床使用受限。部分腫瘤患者吞咽困難，例如國內(nèi)高發(fā)的食道腫瘤。此外，晚期腫瘤患者多處于惡病質(zhì)狀態(tài)，胃腸道吸收能力差，而阿瑞匹坦恰恰是BCS IV的難吸收藥物[5]，導(dǎo)致其口服生物利用度不高。第四，兒童使用受限制。

5 靜脈注射用乳劑也存在一定的缺陷

第一、注射用乳劑易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，富集于肝、脾等器官，降低了靶點部位藥物濃度，導(dǎo)致生物利用度降低[6]。第二、注射用阿瑞匹坦乳劑(商品名CINVANTI)采用乙醇為助乳化劑。乙醇易揮發(fā)，導(dǎo)致降低油/水界面張力，影響乳劑穩(wěn)定性。如果將該藥開發(fā)為注射用凍干粉制劑，利于提高制劑穩(wěn)定性，延長保存期。第三、注射乳劑使用乙醇為增溶劑。臨床靜脈注射乙醇可能會導(dǎo)致注射部位疼痛，神經(jīng)炎等不良反應(yīng)[7]。

6 阿瑞匹坦為BCS IV(生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的四類)藥物

難溶難吸收，生物利用度低。所以解決問題的關(guān)鍵是選擇安全的增溶劑，提高阿瑞匹坦的溶解度，同時避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，提高生物利用度。聚乙二醇衍生化磷脂是一類由聚乙二醇(PEG)修飾的磷脂化合物，在水溶液中磷脂分子定向排列，形成穩(wěn)定的核-殼式膠束結(jié)構(gòu)。PEG外殼具有較好的親水性，可以屏蔽網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對藥物的識別和攝取，延長體內(nèi)循環(huán)時間，提高藥物生物利用度[8]。注射劑多選擇吐溫類輔料作為增溶劑，但是這類輔料易導(dǎo)致局部和全身性過敏反應(yīng)發(fā)生[9]。與吐溫相比，聚乙二醇衍生化磷脂具有更好的生物相容性。培化磷脂酰乙醇胺是這類衍生化磷脂的代表性物質(zhì)。培化磷脂酰乙醇胺已分別在德國、中國、日本、美國和加拿大上市，注射用臨床顯示良好的安全性。本研究選擇甲氧基聚乙二醇衍生化磷脂作為增溶劑。阿瑞匹坦的Log P為5.2，具有脂溶性，甲氧基聚乙二醇衍生化磷脂的磷脂部分也具有脂溶性，兩者通過相似相容的原理，經(jīng)自組裝形成膠束，膠束表面的PEG可以防止RES吞噬，延長消除半衰期，提高生物利用度。

7 結(jié) 語

因此，臨床上期待開發(fā)一種注射用新劑型，那么，阿瑞匹坦納米膠束的研制惠及了更多的患者，特別是吞咽困難或口服吸收差的人群，以及部分兒童患者。