來那度胺聯合利妥昔單抗治療復發難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

楊宏山 李俊 賈曉艷 劉萍

武漢科技大學附屬孝感醫院腫瘤科 432000

通信作者：楊宏山，Email：docteryhs@163.com

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一類起源于B 淋巴細胞的淋巴系統疾病，是一組高度異質性惡性腫瘤，其標準治療方案為R±CHOP（利妥昔單抗±環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松），隨著對其生物學特性的研究深入及新藥的研發，高效低毒的新藥及聯合用藥方案已成為臨床觀察研究的熱點［1］，特別是對于不能耐受強化療或造血干細胞移植的復發難治性（R/R）B-NHL 患者。來那度胺作為第二代免疫調節劑，除了單藥具有較強的抗淋巴瘤活性外，與利妥昔單抗合用還有協同作用［2］。本回顧性研究中，我們觀察了R2 方案治療R/R B-NHL 患者的近期療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了2016 年6 月至2018 年12月于本院腫瘤科就診的19例R/R B-NHL 患者，均接受來那度胺聯合利妥昔單抗（R2 方案）治療。復發指患者在一線治療達到完全緩解（CR）至少1 個月后復發；難治指在治療的任何時間均不能達到CR，或在治療過程中達到部分緩解（PR）時疾病進展（PD），或達到CR 后1個月內復發［3］。按WHO2008 病理診斷分型標準進行診斷和分型［4］，據Ann Arbor 分期系統進行臨床分期。所有患者病變具有可測量病灶且符合納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）經組織病理及免疫組化檢查明確診斷為B-NHL，根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）標準進行體能狀況（PS）評分≤3 分。排除標準：（1）中樞神經系統侵犯或人類免疫缺陷病毒感染者；（2）3 個月內有深靜脈血栓或肺栓塞史；（3）中性粒細胞＜1.0×109/L或血小板計數（PLT）＜30×109/L；（4）肝腎功能不全，腎小球濾過率＜60 ml/min，肝酶或膽紅素超正常值2 倍。所有患者均簽署知情同意書并且獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 R2 方案：來那度胺20 mg/d，d1～21，28 d 為1 周期；利妥昔單抗375 mg/m2，d1、21，每3 個周期重新分析評估治療；患者治療若得到CR、PR、疾病穩定（SD）則繼續維持8個周期R2方案。

1.3 療效評價及不良反應評價標準 臨床觀察主要終點為總有效率（ORR），以國際惡性淋巴瘤療效評價標準［5］為基礎，分為CR、PR、SD 和疾病進展（PD）、統計ORR（CR+PR）。次要終點為1 年無進展生存（PFS）時間、總生存率（OS）及藥物安全性。PFS 時間指從進入研究至PD 或因NHL 死亡的時間，OS 為開始R2 治療至任何原因的患者死亡或末次隨訪時間。采用常見不良事件評價標準（CTCAE）3.0評估不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0 統計軟件進行分析，采用Kaplan-meier分析中位PFS。

2 結果

2.1 患者基線特征 19 例R/R B-NHL 患者中位年齡66 歲（25～79 歲），男12 例，女7 例，之前使用過1～4 種（至少1 種）包括利妥昔單抗在內化療方案無效。最常見的病理類型為彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）9例，其他依次為濾泡性淋巴瘤（FL）4 例，套細胞淋巴瘤（MCL）2 例，粘膜相關淋巴組織淋巴瘤（MALT）2 例，原發縱隔大B 細胞淋巴瘤（PMBCL）1 例，脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）1 例。Ann Arbor 分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期4例，Ⅳ期13例。

2.2 R2 方案療效 所有患者均進行了至少1 個療程R2 方案治療，其中5 例獲CR，9 例獲PR，4 例獲SD，ORR 為73.7%；18 例患者中位隨訪時間12 個月，中位起效時間（首次達到CR 或PR）為3 個月（2～6 個月），中位PFS 時間為12 個月，1 年PFS 率為66.7%（12/18）；1 年OS 率為89.5%，具體見表1。

表1 R2方案治療不同病理類型R/R B-NHL的效果觀察（n）

2.3 不良反應 患者主要不良反應以2～4 級血液系統為主，白細胞減少11 例（57.9%，4 級4 例、3 級6 例、2 級1例），血小板減少7例（36.8%，4級1例、3級3例、2級3例），絕大多數患者給予支持治療后恢復。非血液系統不良反應中，皮疹2例（10.5%，1～2級2例），乏力1例（5.3%）；關節酸脹及感覺異常各1例，無治療相關性死亡。

3 討論

目前缺乏R/R B-NHL 標準治療方案，近年來將利妥昔單抗與各種挽救化療聯合提高了R/R B-NHL 治療的有效率［6］，但已經在一線治療中使用過利妥昔單抗的R/R B-NHL患者再次應用則療效較差。

來那度胺是一種可以通過多種機制起作用的口服免疫調節劑，具有直接殺傷腫瘤細胞、免疫調節、抑制血管生成、刺激T細胞及NK細胞介導的細胞毒效應［7］。已有多項研究證明來那度胺聯合利妥昔單抗（R2 方案）治療R/R B-NHL有較好的治療活性，ORR 率為57%～75%，CR 率為32%～44%［8-9］。體內及體外實驗也顯示來那度胺與利妥昔單抗具有協同作用，來那度胺能夠增強利妥昔單抗誘導的凋亡效應［10］及利妥昔單抗依賴的NK細胞毒效應［11］，甚至逆轉低親和FcrR所導致的利妥昔單抗的耐藥性［12］。

本研究顯示，R2 方案治療R/R B-NHL 患者的ORR 率為73.7%；1 年OS 率為89.5%。最常見的不良反應為2～4級血液學不良反應，包括血小板減少、中性粒細胞減少、貧血等，絕大多數患者給予支持治療后恢復。非血液系統不良反應中，主要為1～2 級皮疹、乏力等，無治療相關性死亡。雖然病例數較少，但結果表現出了R2 方案治療R/R B-NHL明顯的不良反應。

總之，本研究采用R2 方案治療R/R B-NHL 患者，結果初步表明該方案有效且安全，對于高齡或不適合高劑量化療的患者是一個較好的選擇。但是來那度胺在不同NHL中應用的最佳劑量、最佳時機、最佳組合尚無定論，需要更多的臨床試驗進一步明確。