miRNA在中樞神經系統發育中的作用機制及臨床應用研究進展

黃婉儀 張又祥

廣州市第一人民醫院華南理工大學附屬第二醫院兒科 510180

通信作者：黃婉儀，Email：winnie523@126.com

MicroRNA（miRNA）是一類長約21～23 個核苷酸的小分子非表面RNA，其典型特征表現為內源性、調控性，在生物體內廣泛存在，但存在的形式又有所多樣，根據存在的階段來看，可以分為初級期、前體期、成熟期［1］。相較于初級期和前體期，只有成熟期的miRNA 才能夠通過與靶基因miRNA 的3’端非編碼去互補配對，使靶基因mRNA 降解或抑制其轉錄后翻譯［2］。隨著學界對miRNA 研究的不斷深入，越來越多的研究發現其異常表達與多種疾病的發生有著密切的聯系，最為常見的如神經系統疾病、心血管疾病、惡性腫瘤等［3］。

1 miRNA的基本闡述

數據研究發現，在中樞神經系統中，超過七成的miRNA有表達，并且在神經元中的代謝能力比較強。miRNA 家族是一個龐大的家族，可以有多種存在形式，如miRNA9、miRNA23、miRNA29、miRNA128 等，這些類型的miRNA 通常在大腦中屬于特異性表達。神經系統的不同，miRNA 的表達也有所差別。一般情況下，miRNA124、miRNA128多表達于神經元中，而對于未分化的神經組細胞，則難以見其表達，甚至無表達［4］。miRNA9、miRNA125 等在中樞神經系統中的表達比較均勻。miRNA23、miRNA26 等更多表達于星形膠質細胞中。

2 miRNA在中樞神經系統發育中的作用機制

2.1 miRNA 調控神經元的分化 神經元分化是指神經系統發育時，神經元發生定向遷移，從而達到不同位置，并發揮特定生物學功能的一種現象。對于神經干細胞而言，在其分化開始之后，分化的全能性便喪失，此后的分化只能受到多種信號的調控及指導，呈現出一定的時間、空間順序或特點。在哺乳類動物中，miRNA 可對中樞神經系統的發育進行調控，這樣能夠讓中樞神經系統在發育、分化的過程中，呈現出時序性和空間性順序的特點。與此同時，在不同神經細胞的正常形態結構的維持和穩定，少不了miRNA 的參與，其發揮著至關重要的作用。葉亞龍等［5］研究中，指出miRNA-34a 是一種進化保守并在腦中高表達的miRNA，研究發現miRNA 參與調控小鼠大腦發育和行為的特定方面，但是同時也指出并非是調控大腦結構分區與皮層分層形成。Bernstein E 等［6］進行了動物實驗，結果發現在Dicer 酶基因雙敲除小鼠中，胚胎發育期間，在發育到7.5 d時，出現了脊索形成障礙，此時胚胎繼續發育，但是呈現畸形發育的狀態，隨后便出現死亡。

2.2 miRNA 調控神經元的增殖 生物體的生命體征表現在多個方面，其中細胞增殖是重要的一個方面。細胞增殖是指神經細胞以有絲分裂的方式進行增殖［7］。對于細胞增殖，不同類型的miRNA 有著不同的作用，具體表現為減緩和促進［8］。減緩細胞增殖的miRNA 蛋白主要有miRNA9、miRNA124。miRNA9對于減緩調節神經干細胞的增殖，主要是通過抑制核受體和下游效應器感染細胞周期調節基因來實現［9］。有研究指出，在大腦皮質中miRNA 的表達比較高，其對神經干細胞增殖的減緩或抑制有重要的作用，而這一作用的實現，需通過抑制神經元專一性染色質重塑復合物BAF 的表達實現［10］。在促進細胞增殖miRNA方面，以miRNA137、miRNA184 為主。miRNA137 對于神經干細胞增殖的促進，其機制表現為，抑制組蛋白甲基轉移，抑制多梳基因家族成員EZH2 的轉錄，減少組蛋白H3 第27位的賴氨酸甲基化。

2.3 miRNA 與突觸可塑性 突觸是神經元之間相互接觸并在功能上發生聯系的部位，其最主要的功能作用是為神經元之間信息交流提供場所。既有研究發現，突觸的可塑性可導致多種類型的神經系統疾病，如阿爾茨海默病、自閉癥等［11］。近年來，諸多國內外研究表明，在突觸的生長和可塑性變化過程中，miRNA 扮演著非常重要的角色。Zhang YL 等［12］研究中，針對miRNA132 與腦源性神經營養因子的關系進行了研究，結果發現miRNA132 的表達受到腦源性神經營養因子的影響，該生化指標對miRNA132 具有一定的調節作用，從而影響（降低）其表達。但是國內學者研究有著不同的看法。王鳳軍等［13］腦源性神經生長因子對海馬miRNA132 的表達及齒狀回顆粒細胞抑制性突觸后電流的影響，結果發現腦源性神經生長因子升高了海馬miRNA132 的表達，減弱顆粒細胞突觸后電流的頻率和幅度。可能對MTLE 的發展有促進作用。由此可以看出，對于該方面的內容，學界依舊存在一定的爭議。

3 miRNA與認知功能障礙的關系

所謂認知功能障礙，一般是指情緒、記憶、運動功能或行為學發生改變，出現一定程度的障礙。認知功能障礙，盡管會有相對典型的障礙，如失憶、癡呆、運動受損等，通常并不能夠直觀發現，往往借助相關的量表進行評價才能確診發現［14］。近年來，由于人民生活水平的不斷提高，妊娠期糖尿病的發病率也呈增高趨勢，達1.0%～13.8%。對于孕婦而言，在妊娠期間若出現糖代謝異常，胎兒的各方面發育均可能受到相應的損害，導致畸形出現。有調查數據顯示，相較于非妊娠期糖代謝異常胎兒，母體妊娠期糖代謝異常，導致的先天性畸形可能性要高8～10 倍［15］。由此不難看出，控制妊娠期糖代謝，減少糖代謝異常出現的重要性。由于認知功能障礙是一種精神、心理性疾病，會引起肢體、行為層面的受損，導致病者自身生存質量下降的同時，還會引起家庭和社會的沉重負擔。因此，必須高度重視認知功能障礙這一現實問題，積極采取有效措施加以防治，而這需要建立在加強相關發病機制研究的基礎上。隨著臨床對認知功能障礙發病機制研究的不斷深入，關于miRNA 與認知功能障礙的研究日益增多。Yu X 等［16］研究miRNA 與認知功能的關系，進行了大鼠動物實驗，行脾切除術后經檢測發現，與術前相比，術后外周血血清中miR-572 表達水平明顯降低，此外無認知功能障礙大鼠的miR-572 表達無明顯變化，結果與臨床檢測一致，說明miR-572 可能參與調控認知功能大鼠的認知功能改變。李歡等［17］研究苯并［a］芘致小鼠認知功能障礙及腦細胞中microRNA 的表達，結果發現miR10b、miR124、miR134及miR155表達在小鼠大腦皮質中不同程度增高，這可能與BaP致小鼠認知功能障礙有關。

近年來，關于miRNA 與認知功能障礙的關系研究，逐漸將重點轉移至miRNA 在海馬中的表達上。海馬是大腦邊緣系統中一種非常重要的結構，其作用體現在各個方面，如學習、記憶、認知等。海馬主要由海馬、齒狀回和下托構成，而海馬是其主要成分。從臨床有關報道來看，miRNA與海馬之間有著密切的聯系。許鑫等［18］探討miRNA 與小鼠海馬認知功能障礙的關系，結果顯示靶基因主要富集在與認知功能或炎癥反應有關的條目，在場景恐懼記憶實驗中僵直時間百分比降低方面，A、S 組存在較大的差異，而聲音提示恐懼記憶實驗中僵直時間百分比差異不顯著，因此認為認知功能障礙小鼠海馬22個miRNA 表達存在差異，而這有可能是導致小鼠認知功能障礙的關鍵因素。

綜上所述，miRNA 與中樞神經系統發育有著密切的關系，miRNA 表達的異常變化，可以通過調控神經元的分化、調控神經元的增殖、突觸可塑性、軸突引導等對中樞神經系統的發育產生影響。海馬是大腦邊緣系統的重要組成部分，是大腦缺氧缺血性損傷中最敏感的部位之一，其損傷可直接導致空間記憶和學習能力下降。在多種與認知功能障礙相關miRNA 不斷被發現的背景下，通過生物信息學軟件預測與認知障礙相關的特異性mRNA 結合位點，可以對認知功能障礙發生的信號通路予以明確，為妊娠糖尿病引發新生兒神經行為發育異常所致的大腦認知功能障礙的基因診斷和治療提供新的思路，進而提高認知功能障礙的診治水平，為廣大患者帶去福音，最終提高人們的健康水平。