2型糖尿病的代謝免疫

尤玉青，王妍之，李偉，周東浩

(1.徐州醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)分泌科，徐州 221004；2.濱州醫(yī)學(xué)院 內(nèi)分泌科，濱州 264033；3.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，徐州 221004；4.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院 營養(yǎng)科，臨沂 276000)

隨著人們生活水平的提高，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)在全球范圍內(nèi)廣泛流行。T2DM是以胰島素抵抗為主伴有β細(xì)胞功能障礙及血糖水平升高為特征的代謝紊亂性疾病。近年來，代謝和免疫之間復(fù)雜而密切的聯(lián)系逐漸被人們所重視，在此基礎(chǔ)上誕生了一門嶄新的學(xué)科——代謝免疫學(xué)[1]。T2DM作為典型的代謝性疾病，同樣也存在著復(fù)雜而深刻的代謝和免疫之間的相互作用，在不同的組織涉及到不同的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[2]。那么，飲食誘導(dǎo)的肥胖是如何在機(jī)體不同組織中誘發(fā)炎癥進(jìn)而影響糖代謝以及胰島素抵抗的？這個問題引起了越來越多人的關(guān)注。

1 白色脂肪組織

白色脂肪組織不僅包含脂肪細(xì)胞，還包含前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞等在內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞。脂肪細(xì)胞除了可以儲存脂肪外，還能起到內(nèi)分泌與旁分泌的作用，通過分泌瘦素、TNF-α、IL-6以及脂聯(lián)素等多種生物活性物質(zhì)引起局部和全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致代謝紊亂[3]。

一方面，長期高糖高脂飲食會通過脂肪細(xì)胞繼發(fā)性肥大和增生，來滿足儲存更多脂質(zhì)的要求，但當(dāng)脂肪細(xì)胞的體積增至一定范圍時，會因血管生成相對不足導(dǎo)致缺氧。細(xì)胞缺氧可激活低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)，而HIF-1α則通過抑制血管生成因子的表達(dá)進(jìn)一步加重缺氧，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。當(dāng)死亡細(xì)胞增至一定量時，可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞積聚，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生。大脂肪細(xì)胞可分泌單核細(xì)胞趨化因子1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)以及瘦素等物質(zhì)。MCP-1可募集循環(huán)單核細(xì)胞至脂肪組織并分化成巨噬細(xì)胞，同時可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M2型極化為M1型；而瘦素則通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的激活來募集巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞可分泌TNF-α、IL-6等促炎因子來誘導(dǎo)炎癥，同時也可通過促炎因子來激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB-IκB激酶(nuclear factor-κ-light-chain-enhancer of activated B cells-inhibitor ofκB kinases，NF-κB-IKK)與c-Jun N-末端激酶-激活蛋白1(c-Jun-N-terminal kinases-activator protein 1，JNK-AP-1)等炎癥通路形成級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥加劇。另一方面，來自腸-肝軸的代謝性內(nèi)毒素中的LPS與FFA會通過與TLR4結(jié)合來誘導(dǎo)NF-κB-IKK以及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑的活化，最終導(dǎo)致大量促炎因子的產(chǎn)生[4-6]。

脂肪組織中的正常胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及胰島素與脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，誘導(dǎo)胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)蛋白磷酸化、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3-K)活化、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)活化以及雷帕霉素靶蛋白活化等。一方面，促炎因子如TNF-α?xí)ㄟ^降低細(xì)胞膜上胰島素濃度調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的活性來降低胰島素依賴性葡萄糖的攝取；另一方面，炎癥通路如NF-κB-IKK與JNK-AP-1會分別通過IKKβ與JNK抑制IRS-1磷酸化來阻斷下游胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。因脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖減少，導(dǎo)致外周胰島素釋放量增加，最終造成胰島素敏感性的降低。另外，慢性炎癥以及HIF-1α可促使間質(zhì)發(fā)生纖維化來降低細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)彈性，從而造成脂肪組織纖維化，導(dǎo)致異位脂質(zhì)積聚[5，7-9]。

2 肝臟

肝臟由肝細(xì)胞、肝免疫細(xì)胞以及肝星狀細(xì)胞等構(gòu)成。源自脂肪組織的FFA經(jīng)血液循環(huán)可在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，并且與內(nèi)毒素共同造成肝細(xì)胞損傷；受損的肝細(xì)胞會釋放IL-1α激活肝臟的固有免疫細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)。Kupffer細(xì)胞通過分泌MCP-1誘導(dǎo)單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞的募集；活化的免疫細(xì)胞會分泌一系列的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、白三烯等，并且與炎癥信號通路共同加劇炎癥反應(yīng)。過度的炎癥反應(yīng)通過破壞肝細(xì)胞脂代謝造成肝臟脂肪變性，同時還增加神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生。神經(jīng)酰胺能通過激活蛋白磷酸酶2A破壞Akt/PKB胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗[10]。

肝臟中的炎癥不僅會將肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，還會激活成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞與成纖維細(xì)胞可同時合成并分泌大量的ECM，使ECM大量沉積于狄氏間隙內(nèi)，造成肝細(xì)胞生長因子的抑制以及膠原酶的合成與分泌，最終導(dǎo)致肝臟纖維化。肝臟纖維化致使正常糖代謝的肝細(xì)胞急劇減少，造成外周高血糖并引起相應(yīng)的代償性高胰島素血癥，最終導(dǎo)致胰島素敏感性降低[11]。

3 骨骼肌

肥胖會引起肌細(xì)胞間脂肪組織(intermyocellular adipose tissue，IMAT)和肌肉周圍脂肪組織(perimuscular adipose tissue，PMAT)擴(kuò)張，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞滲入2種脂肪組織中；同時免疫細(xì)胞會極化成促炎表型，致使IMAT和PMAT發(fā)生炎癥反應(yīng)；這2者的炎癥會導(dǎo)致肌細(xì)胞分泌并釋放促炎因子、趨化因子以及血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ANG-Ⅱ)等大量生物活性物質(zhì)，從而加劇肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞因子不但可以通過直接激活炎癥途徑使IRS-1磷酸化，還可以通過產(chǎn)生INF-γ激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)途徑中斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗。同時炎癥也可降低肌細(xì)胞膜上的GLUT4的表達(dá)，導(dǎo)致肌細(xì)胞減少葡萄糖的攝取。ANG-Ⅱ可通過減少骨骼肌的血供、刺激活性氧的產(chǎn)生以及激活炎癥途徑等多種方式直接破壞肌細(xì)胞的胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗[12]。

4 胰腺

胰腺包括外分泌腺與內(nèi)分泌腺。外分泌胰腺含有腺泡細(xì)胞，而內(nèi)分泌胰腺則分泌如胰島素、胰高血糖素等各種激素。肥胖可促使外分泌胰腺內(nèi)脂肪浸潤，造成FFA的大量釋放從而損傷腺泡細(xì)胞；受損的腺泡細(xì)胞則會通過激活NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子釋放大量的細(xì)胞因子如IL-1β以及其他炎性介質(zhì)。這些介質(zhì)通過向胰腺募集大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞加劇炎癥反應(yīng)，炎癥可反過來促使腺泡細(xì)胞大量死亡以及激活胰蛋白酶原造成大量胰酶的釋放[13-14]。一方面，炎癥和胰酶共同作用于內(nèi)分泌胰腺，導(dǎo)致胰島素分泌減少以及胰高血糖素分泌增加，兩者共同導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血糖升高。另一方面，細(xì)胞因子如IL-1β可與β細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，不僅可通過細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1的活化和IRS-2/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的破壞，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，還可以直接誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，減少胰島素的分泌[14-15]。

同時，為了應(yīng)對外周胰島素抵抗，胰島通常通過增加胰島素分泌來維持機(jī)體血糖，這一過程稱為β細(xì)胞補(bǔ)償。這是通過擴(kuò)大胰島β細(xì)胞體積，增加胰島素生物合成以及通過增強(qiáng)對葡萄糖、FFA和胰高血糖素樣肽1刺激的敏感性來完成的。但隨著時間的推移，胰島β細(xì)胞逐漸衰竭，無法完成這一補(bǔ)償，最終導(dǎo)致高血糖[16]。

5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

為了響應(yīng)外周代謝和免疫信號的變化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的幾種細(xì)胞類型也隨之發(fā)生變化。FFA可活化小膠質(zhì)細(xì)胞，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放促炎因子，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生；炎癥則會進(jìn)一步活化周細(xì)胞，活化的周細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞共同導(dǎo)致血腦屏障的破壞，進(jìn)而使其滲透性增加。外周循環(huán)中細(xì)胞因子、脂肪酸以及瘦素等物質(zhì)進(jìn)入到大腦中，加劇神經(jīng)炎癥[17]。

下丘腦可以調(diào)節(jié)食物攝入、能量消耗以及葡萄糖代謝。細(xì)胞因子以及炎癥信號通路會破壞瘦素以及胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；瘦素與胰島素共享轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路，而且胰島素還增強(qiáng)下丘腦中瘦蛋白誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)；瘦素可以減少食物攝入并增加能量消耗。同時，神經(jīng)炎癥會激活與食物攝入、能量消耗以及葡萄糖代謝相關(guān)的下丘腦神經(jīng)元回路。瘦素與胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及下丘腦神經(jīng)元回路的異常最終會導(dǎo)致瘦素抵抗以及胰島素抵抗[18]。

6 胃腸道

長期高糖高脂飲食可導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，進(jìn)而影響微生物相關(guān)產(chǎn)物以及內(nèi)源性代謝物的變化。一方面，宿主與腸道微生物的共生作用維持腸道免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，因而微生物的變化會相應(yīng)引起嗜酸性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等腸道固有層免疫細(xì)胞群的變化，導(dǎo)致腸道炎癥以及腸道通透性的改變。另一方面，微生物代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸會促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖與分化，維持腸黏膜完整性，因而短鏈脂肪酸的減少會導(dǎo)致腸黏膜通透性增加；而腸道屏障的破壞，則進(jìn)一步導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)，形成代謝性內(nèi)毒血癥，并且革蘭陰性桿菌的細(xì)胞壁成分LPS可通過激活TLR4誘導(dǎo)胰島素靶細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)[19-21]。

腸道內(nèi)源性代謝物如膽汁酸會通過激活回腸和肝臟中的核法尼醇X受體以及腸內(nèi)分泌的膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5，產(chǎn)生餐后信號，因而膽汁酸的減少會導(dǎo)致機(jī)體不斷攝入食物[22]。 (圖1)

圖1 T2DM起始不同組織的代謝免疫變化

7 治療

7.1 飲食對于DM的飲食控制，不僅包含食物的熱量，任何導(dǎo)致腸道微生物失衡以及通透性增加的因素，都應(yīng)考慮在內(nèi)。已有大量研究證據(jù)表明，食品添加劑如乳化劑及甜味劑可改變腸道微生物，導(dǎo)致腸道紊亂和炎癥，促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展。因此，應(yīng)盡量減少食品添加劑[23]。

同時含有大量飽和脂肪酸的飲食會通過各種途徑影響胰島素敏感性以及糖耐量，應(yīng)減少攝入富含飽和脂肪酸的食物，如乳制品和肉類等動物源性食物以及椰子和棕櫚油等一些蔬菜源性食物；同時，應(yīng)多食用富含不飽和脂肪酸的食物如魚油，改善飲食誘導(dǎo)的炎癥，以此來改善胰島素抵抗[9]。

7.2 藥物原則上來說，任何可以減少機(jī)體炎癥的藥物都可以改善糖耐量以及胰島素敏感性。一方面，因為T2DM患者的β細(xì)胞中IL-1β表達(dá)增加，這會促進(jìn)β細(xì)胞凋亡，所以可以通過抗IL-1β抗體抑制免疫細(xì)胞因子的作用，治療T2DM，這已在人類中進(jìn)行了研究，結(jié)果表明可適度改善血糖。此外已有研究證實(shí)，使用白三烯B4受體1抑制劑治療的肥胖小鼠，3種胰島素靶組織(肌肉、肝臟和脂肪)對胰島素的敏感性更高，糖耐量改善[24-26]。

另一方面，可以通過抑制炎癥通路來阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)，目前研究最多的是水楊酸鹽及其衍生物。已有一項小型臨床研究表明，大劑量水楊酸鹽可能通過抑制FFA引起的IRS-l絲氨酸磷酸化，發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用[27]。

此外，G蛋白偶聯(lián)受體120(G protein-coupled receptor 120，GPR120)可能成為DM的潛在治療靶點(diǎn)。已有研究顯示，缺乏GPR120的小鼠在喂食高脂飲食時會導(dǎo)致葡萄糖代謝受損和脂肪生成增加。GPR120不僅可通過破壞TLR4與TNF-α促炎信號通路發(fā)揮抗炎作用，而且可以抑制下丘腦中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化。ω-3多不飽和脂肪酸也可通過GPR120來阻斷炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，降低巨噬細(xì)胞趨化性和抑制巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，從而改善胰島素敏感性。因此，高親和力的小分子GPR120激動劑可抑制炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗以及改善葡萄糖耐量[17，28]。

8 結(jié)語

在脂肪、肝臟、胰腺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不同組織中，T2DM都存在著復(fù)雜而深刻的代謝與免疫之間的相互作用。目前，雖然抗炎療法已經(jīng)在DM治療方案中占據(jù)一席之地，但任何事物都具有兩面性，正如化療藥物治療惡性疾病時，并不會區(qū)分細(xì)胞的好壞一樣，抗炎方法也可能對免疫系統(tǒng)的某些方面產(chǎn)生不必要的抑制，給機(jī)體帶來不利影響。因此，使用抗炎療法治療代謝性疾病，應(yīng)仔細(xì)評估，權(quán)衡利弊，使抗炎方案趨利避害，最終開啟DM治療的新篇章。