CEA、CA125、CYFRA21-1水平在EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性的非小細胞肺腺癌療效評估中的臨床價值

何一文，喬田奎

(1.上海市金山區亭林醫院 腫瘤科，上海 201505；2.復旦大學附屬金山醫院 腫瘤科，上海 201508)

非小細胞肺癌(NSCLC)是死亡率極高的惡性腫瘤，大部分患者確診時已為晚期，化療成為首選的治療方式，但效果并不理想，5年生存率僅為16.8%[1]。隨著分子生物學研究的發展，表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測可為NSCLC靶向治療提供依據。臨床研究證實，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)能夠使EGFR陽性的NSCLC患者明顯獲益，可作為這部分患者的一線治療方案[2]。已有研究表明，血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)等腫瘤標志物是NSCLC診斷、治療與預后評價的有效輔助指標[3-5]，但對于上述指標是否可作為預測EGFR陽性的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療效果的指標，目前研究結論仍存在爭議。已有研究表明，肺腺癌患者EGFR陽性率超過50%，而肺磷癌患者EGFR陽性率低于5%[6]。本研究旨在探討EGFR陽性的NSCLC肺腺癌患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平與EGFR-TKIs治療效果的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2014年1月～2017年12月上海市金山區亭林醫院收治的NSCLC患者186例，年齡33～86歲。納入標準：(1)經病理及免疫組化檢查確診NSCLC；(2)臨床分期為Ⅲb、Ⅳ期；(3)病理類型為腺癌；(4)EGFR基因檢測陽性；(5)首次接受EGFR-TKIs治療，均采用一代EGFR-TKIs藥物。

1.2方法

1.2.1EGFR基因檢測 采用PCR-Sanger測序法實施EGFR基因檢測，儀器為ABI Sequence Analyzer。標本來源：氣管鏡活檢51例，肺穿刺活檢69例，胸水沉淀包埋29例，手術標本22例，淋巴結活檢15例。

1.2.2CEA、CYFRA21-1、CA125檢測 EGFR-TKIs治療前采集空腹靜脈血，采用電化學發光免疫法檢測CEA、CA125、CYFRA21-1水平。儀器為羅氏COBAS6000及配套試劑盒。結果判定標準：CEA、CA125、CYFRA21-1水平升高的臨界值分別為5 ng/ml、35 U/ml、3.3 ng/ml。

1.2.3療效評定及生存指標 治療后1個月復查，此后每2個月隨訪1次。近期療效指標：按照實體瘤的療效標準(RECIST 1.1)[7]: ① 完全緩解(CR):全部目標病灶完全消失，且該效果持續時間≥4周；②部分緩解(PR):腫瘤最大直徑縮小≥30%，且該效果持續時間≥4周；③穩定(SD): 腫瘤最大直徑明顯縮小但未達到①②項標準；④進展(PD): 腫瘤最大直徑增大≥20% 或病灶繼續增多。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。生存指標：無進展生存期(PFS)指接受EGFR-TKI治療至隨訪發現疾病進展或未進展死亡的時間；總生存期(OS)指接受EGFR-TKI治療至死亡或隨訪結束時間。

1.3統計學方法 應用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料采用百分比進行描述；計量資料非正態分布采用中位數表示，采用非參數Kruskal-Wallis檢驗；單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法并行Log-rank檢驗；多因素生存分析采用Cox比例風險模型。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1近期療效 治療后CR 0例，PR 124例，SD 51例，PD 11例，DCR 175例(94.09%)。

2.2隨訪結果 所有患者隨訪時間10～63個月，死亡98例(52.69%)，生存86例(46.24%)，失訪2例(1.08%)；中位PFS 與OS為8.8個月、22.9個月。不同臨床特征患者中位PFS與OS見表1。

表1 不同臨床特征患者隨訪結果

2.3影響患者PFS、OS的危險因素分析 將年齡、性別、體力狀況評分(PS評分)、臨床分期、是否吸煙、EGFR基因、EGFR-TKIs治療藥物、是否發生遠處轉移、CEA水平、CA125水平、CYFRA21-1水平納入生存分析，分別以復發、死亡為終點事件，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行Log-rank檢驗，顯示PS評分2～4分、存在遠處轉移、CEA水平正常、CA125水平正常、CYFRA21-1水平升高是復發、死亡的危險因素(P<0.01)。不同CEA、CA125、CYFRA21-1水平患者PFS、OS生存曲線見圖1～6。將上述自變量納入Cox比例風險回歸模型，顯示PS評分2～4分、CEA水平正常、CA125水平正常、CYFRA21-1水平升高是影響PFS、OS的獨立危險因素(P<0.01)，見表2～4。

表2 賦值表

表3 影響患者PFS的獨立危險因素

表4 影響患者OS的獨立危險因素

圖1 不同CEA水平患者PFS生存曲線 圖2 不同CA125水平患者PFS生存曲線 圖3 不同CYFRA21-1水平患者PFS生存曲線 圖4 不同CEA水平患者OS生存曲線 圖5 不同CA125水平患者OS生存曲線 圖6 不同CYFRA21-1水平患者OS生存曲線

3 討 論

隨著腫瘤免疫治療技術的發展，EGFR-TKIs治療已進入臨床領域，成為EGFR基因陽性的晚期NSCLC患者的一線治療方法。但是目前NSCLC療效評估的主要手段是影像學檢查，包括CT掃描測量腫瘤病灶的大小，而靶向治療臨床實踐發現，TKI治療耐藥后病情可發生緩慢或暴發性的進展，部分患者在影像學指標完全穩定的情況下，其血清監測指標已處于急劇增高狀態，隨后病情發生暴發性進展[8]。因此應用RECIST標準評估靶向治療的療效可能存在一定的滯后性，導致延誤治療時機[9]。尋找早期準確評估EGFR-TKIs療效的敏感指標具有重要的臨床意義。

CEA是最早被發現并應用于臨床的一種非器官特異性腫瘤抗原，廣泛存在于肺、乳腺和胃腸等腺癌組織中[3]。已有研究表明，肺癌細胞能夠合成及釋放CEA，肺腺癌患者CEA陽性率高達70%，明顯高于鱗癌患者[10]，且CEA水平明顯升高與腫瘤轉移和復發相關[11]。盧暢等[12]研究報道，CEA升高與肺腺癌EGFR基因陽性具有相關性，是預測EGFR-TKIs療效的正性獨立預后因素。高原等[13]研究也報道，CEA水平能夠評估EGFR基因突變肺腺癌患者接受EGFR-TKIs治療的預后，CEA≥25 ng/ml的患者疾病控制率較高。本研究結果顯示，CEA水平升高患者中位PFS、OS(13.2個月，26.7個月)優于CEA水平正常患者(8.1個月，12.8個月)，與上述研究結論一致，進一步證實CEA水平可預測EGFR-TKIs療效。

CA125是黏蛋白類物質，由于細胞基膜的屏障功能，CA125較少進入血液，在健康人血清中濃度極低；當組織惡變或腫瘤浸潤破壞這種屏障功能時，CA125釋放進入血液中[4]。CA125半衰期僅為4.8 d，其檢測結果能夠有效反映腫瘤組織的近期變化狀態，對于評估治療效果具有重要的參考價值[14]。段素華等[15]報道，CA125水平在肺癌患者中明顯升高，用于肺癌診斷靈敏度高達91.3%。IV期NSCLC患者CA125水平高于ⅢB期患者，且與組織類型、轉移與復發相關，可作為獨立的預后指標[16]。本研究結果顯示，CA125水平升高患者中位PFS、OS(13.5個月，26.8個月)優于CA125水平正常患者(8.2個月，12.4個月)，提示CA125水平是EGFR-TKIs治療預后的預測因素。

CYFRA21-1是應用較多的腫瘤標志物，表達于肺部組織，其含量在NSCLC患者血循環中明顯升高，對NSCLC的診斷、轉移篩查有參考價值[17]。本研究結果顯示，CYFRA21-1水平正常患者中位PFS、OS(12.8個月，25.8個月)優于CYFRA21-1水平升高患者(8.3個月，13.5個月)(P<0.05)，分析其原因可能與腫瘤的異質性及病理活檢的誤差有關。有研究認為，由于腫瘤組織的異質性，采用小標本病理活檢可能出現一定誤差，不能完全正確評估整體的病理組織類型[18]。本研究中標本來源包括氣管鏡、肺穿刺活檢等，大多數為小標本活檢。與CEA、CA125不同，CYFR21-1主要在鱗癌患者中高表達[19]。本研究中肺腺癌患者CYFR21-1水平異常升高，推測可能由于腫瘤異質性與小標本活檢誤差，導致混有鱗癌成份。已有研究表明，EGFR-TKIs治療獲益較多的患者主要是EGFR陽性的肺腺癌患者，大部分鱗癌患者EGFR-TKIs療效不佳[20]。因此我們推測，本研究中CYFRA21-1水平升高的部分患者中，可能因腫瘤組織類型的影響，EGFR-TKIs療效較低。但腫瘤微環境具有復雜性與多態性特點，關于CEA、CA125、CYFR21-1水平對EGFR-TKIs療效的影響，還需要更多研究深入探討。

本研究結果顯示，CEA、CA125、CYFR21-1水平不同對患者PFS和OS均有影響，但國外研究認為CYFR21-1等水平的差異僅能預測PFS，而對OS沒有影響。分析其原因可能是由于本研究中大部分患者(51例，27.42%)經EGFR-TKIs治療后，在病情出現進展時均選擇姑息治療，而未再接受化療等積極治療，因此導致OS進一步縮短，即EGFR-TKIs療效明顯影響患者OS。

綜上所述，EGFR突變肺腺癌患者CEA、CA125水平升高及CYFRA21-1水平正常是評價EGFR-TKIs療效的正性預測因素。由于小標本病理活檢、回顧性研究的局限性等不足之處，本研究結論也需要更多研究加以驗證。