遠隔缺血適應在腦血管疾病中的臨床應用研究進展

張 江，劉春燕，陶怡凝，常莉莎

(華北理工大學附屬醫院 神經內科二病區，河北 唐山 063000)

腦血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)是腦血管病變導致腦功能障礙的一類疾病的總稱，是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一。近幾年腦血管病的診療技術研究也在不斷的進步，極大地改善了患者的預后，降低了發病率和病死率。但治療手段仍有不盡人意之處。目前，遠隔缺血適應(remote ischemic conditioning, RIC)對腦的保護作用逐漸受到關注。對RIC對腦保護的研究經歷了從有創干預到無創干預，從基礎實驗到臨床應用的轉變，由于RIC可以對肢體等不重要器官進行干預，具有較高安全性，操作簡便，可作為安全的治療腦血管疾病的內源性物理療法，成為近幾年的臨床研究熱點。

1 RIC概念、分類及實施方式

RIC是指對遠隔器官進行短暫的、非致死性的缺血后，機體組織和器官對之后長時間、致死性缺血的耐受程度提高[1]。于1986年首次由Murry等提出。根據其啟動時間可分為3類：①遠隔缺血預適應(remote ischemic preconditioning, RIPC)即在缺血事件前應用；②遠隔缺血時適應(remote ischemic preconditioning, PIPerC)即在發生缺血，再灌注前應用；③遠隔缺血后適應(remote ischemic postconditioning, RIPostC)即在缺血后，再灌注時應用[2]。目前RIPC和RIPostC在腦血管病的治療方面應用較廣泛，關于PIPerC的研究較少見。

RIC在臨床實施最佳參數標準尚未完全統一，目前常用的臨床實施方法是采用袖帶對前臂進行充氣、放氣的方法實現遠隔肢體的缺血，對前臂進行充氣加壓至180～200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，治療的最長和最短時間分別為：持續加壓5分鐘，放松5分鐘為1個循環，進行5個循環，共45分鐘；持續加壓3分鐘，放松3分鐘為1個循環，進行3個循環，共15分鐘。研究證明，以上參數治療均可實現對腦損傷保護作用[3]。

2 RIC腦保護作用的可能機制

RIC對腦保護作用的機制仍在研究中。通過大量的動物實驗證實，RIC對腦保護可能的機制主要通過內源性途徑實現?？赏ㄟ^增加內源性腺苷釋放及腺苷受體的激活，線粒體K+-ATP通道的調控，減少腦梗死體積[4]；通過改善血管內皮依賴性舒張功能顯著減輕腦缺血-再灌注引起的血管內皮損傷；通過增強氧化劑的活性并降低過氧化反應，減少炎性反應細胞的聚集并緩解缺血損傷激發的腦實質炎性級聯反應及對抗缺血引起的細胞凋亡，同時可以對抗缺血半暗帶神經元的凋亡[5-6]。近期有研究表明，RIC可通過改變自噬相關基因，改變其蛋白表達，激活細胞自噬減輕局灶性缺血性腦神經損害[7]。

3 RIC在缺血性腦血管病中的應用

近3年，關于RIC在缺血性腦血管病的療效研究較為廣泛，大量實驗證明RIC能夠增加對腦缺血的耐受性，減少腦卒中復發，改善腦灌注，并促進代償性側支網絡的形成。Hougaard等[8]對發病4.5小時以內的急性缺血性腦卒中患者進行院前遠隔肢體缺血適應治療。結果顯示與對照組相比，干預組入院NIHSS評分明顯降低。該研究結果提示，遠隔缺血預適應對神經有直接保護作用，但這種保護作用的有效時間及持續時間仍需進一步研究。England等[9]對RIC治療急性缺血性腦卒中進行臨床可行性研究，證實了RIC對治療急性缺血性腦卒中有良好的耐受性和安全性，且可以降低復發風險, 改善預后。有學者設計臨床試驗，探討了RIC治療聯合靜脈溶栓對急性缺血性腦卒中患者的療效及其RIC實施的安全性和可行性。RIC干預在靜脈注射rt-PA后2小時內進行，證實了RIC對治療進行靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者是安全可行的，且證實了RIC的抗炎作用，但其抗炎作用及有效性的結論仍有爭議，還需進一步證明[10-11]。Pico等[12]對發病6小時內的急性腦梗死患者進行下肢的RIC處理，通過患者顱腦核磁共振彌散加權序列測量記錄患者腦梗死面積基線及24小時腦梗死面積變化，評估RIC是否可以減輕腦梗死面積的增長。結果提示，在再灌注期間或之后進行RIC干預，對出現癥狀后24小時內的腦梗死面積的增長無明顯影響。此結果與前期動物模型實驗不一致，考慮與RIC處理的時間選擇有關。

RIC對缺血性腦血管病影響的臨床試驗相對較廣泛，但其研究對象的納入標準多有不同，實驗設計及RIC干預的周期、干預的起止時間都存在差異，導致出現不同的實驗結果。目前實驗證實，RIC可以單獨使用或聯合其他再通方案用于缺血性腦血管病，對RIC的腦保護機理及應用的最佳時間窗進一步研究會更好更完善的將RIC向臨床應用治療缺血性腦血管病轉化。

4 RIC在蛛網膜下腔出血中的應用

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)起病急，發病年齡較輕，病死率較高。隨著近幾年外科介入手術水平的提高，該病的病死率大大降低，但存活者多神經功能缺損嚴重，生活質量較低。2011年Koch等[13]首次報道了SAH后RIC處理的臨床實驗。該實驗分為導入階段和計量遞增階段，在導入階段，21例受試者進行缺血時間為5分鐘的RIC循環訓練，每24～48小時接受1次；14天后進入計量遞增階段，受試者缺血時間分別延長至7.5分鐘和10分鐘。在RIC期間，沒有受試者因不適而提前終止治療，未觀察到神經血管損傷的客觀跡象，無深靜脈血栓形成病例。試驗表明，在清醒的SAH患者中進行反復的肢體缺血訓練是可行的、安全的、耐受性良好。但遠隔肢體缺血訓練的部位以及肢體缺血時間至少10分鐘的安全性，仍需進一步實驗評估。

2014年，Gonzalez等[14]納入20例蛛網膜下腔出血后14天內的患者，在非連續的幾天內進行RIC治療，共進行76次，1次因患者自身情況終止。在RIC治療過程中，沒有患者出現與RIC相關的深靜脈血栓或瘀傷，沒有其他終點事件發生。兩例患者在最后1次治療結束后的第11天和第28天出現癥狀性深靜脈血栓，考慮與血管內途徑降溫治療有關。該實驗結果驗證了RIC治療處于鎮靜、昏迷狀態SAH患者也是安全可行的。

2016年，Laiwalla等[15]納入21例動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者進行對照實驗，實驗結果顯示，21例RIC患者中有9例(42.9%)mRS評分為0～2分，顯示神經功能預后良好，而61例對照組患者中只有14例(23.0%)有良好的結果。21例RIC病患者中有4例(19.1%)無神經功能缺損(mRS 評分為0)，而61例對照組中有4例(6.6%)無神經功能缺損。RIC組死亡1例(4.8%)，對照組死亡12例(19.7%)。21例RIC患者中有17例(81.0%)和61例對照患者中有42例(69.0%)出現血管痙攣，而21例RIC患者中有6例(28.6%)，61例對照患者中有29例(47.5%)出現腦缺血事件。該實驗認為，RIC能改善SAH患者神經功能缺損程度，是SAH患者預后良好的獨立因素，并且可以降低SAH患者卒中發生率及病死率。

2020年，Xu等[16]通過實驗監測RIC對SAH患者凝血功能影響，認為RIC對SAH患者凝血功能的影響是安全的，雖然RIC后患者PTT和INR值會延長，但仍在正常范圍內，不會引起繼發性腦出血。該實驗從RIC對SAH患者凝血功能的影響方面證實了RIC治療SAH的安全性。RIC對腦神經的保護作用以及對神經功能缺損的改善使其在應用于SAH患者的治療上有很高的價值，但RIC在出血性腦血管疾病治療方面的研究較晚，對SAH患者的安全性和有效性仍需進一步實驗研究。

5 RIC在顱內血管動脈粥樣硬化狹窄方面的應用

顱內動脈粥樣硬化狹窄是缺血性腦卒中發生和復發的主要原因[17]。動脈支架置入術是針對顱內動脈粥樣硬化狹窄較常見的一種干預方式，但動脈支架置入術有較高的風險，尤其對于老年患者。RIC作為一種安全可行的降低顱內動脈粥樣硬化狹窄患者缺血性腦血管病發病率的治療方法，逐步應用到臨床中。Meng等[18]對58例80～90歲動脈硬化狹窄患者進行研究，證實RIC可以安全的降低顱內動脈硬化狹窄患者缺血性腦血管病復發率。他們用同種試驗方法研究了RIC對動脈硬化患者腦白質疏松和認知障礙進展的影響，結果顯示與單獨的標準藥物治療相比，長期RIC聯合藥物治療在改善動脈粥樣硬化患者腦白質疏松和認知功能方面具有臨床效果[19]。Hou等[20]通過對60例的癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者一項隨機、雙盲、平行對照臨床試驗，進一步證實了RIC治療12個月能安全的降低缺血性卒中的復發率。

6 RIC在血管性認知障礙方面的應用

研究者通過對小鼠血管性認知障礙(vascular congnitive impairment，VCI)模型進行RIC訓練，記錄小鼠的認知功能和運動功能變化，以及小鼠的腦血流量及腦血管構筑形態，探討RIC對VCI的影響。實驗結果顯示，RIC組小鼠在改善腦血流量，改善工作和空間記憶以及運動技能方面有顯著效果，并且RIC可誘導小鼠腦血管重塑，表明短時間(6個月)RIC可改善認知功能障礙并誘導有益的血管重塑[21]。皮質下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)在中老年中比較常見，多與腦小血管的病變相關，目前尚無被廣泛認可的治療方案。一項臨床試驗對30例與腦小血管病變相關的輕度認知障礙患者進行RIC治療，在治療1年時在視覺空間和執行能力上有顯著差異，證實了RIC訓練對治療患有大腦小血管疾病的患者減緩認知功能衰退和降低腦白質高信號方面有潛在的效果[22]。另一項實驗納入37例SIVD患者，隨機分為RIC組和對照組，對RIC組進行為期6個月的RIC訓練，通過對患者進行神經心理評估包括五個領域的認知功能評估來評價RIC訓練對SIVD患者認知功能改善的效果。在RIC治療6個月后，RIC組患者在認知表現方面的改善較對照組有更全面。5項認知測試中，RIC組有4項測試表現有較明顯的改善，而對照組有2項有明顯改善。實驗證明了RIC可以改善SIVD患者的視覺空間和空間定向能力，但在其他認知領域方面，未觀察到顯著的治療效果。實驗結果表明，RIC可以延緩或改善SIVD相關的認知功能衰退[23]。

Feng等[24]研究了RIC對急性缺血性腦卒中后認知障礙的影響，在RIC治療后，與對照組相比，RIC治療組具有顯著較高的蒙特利爾認知評估總分及視覺空間和執行功能領域和注意力評分。該實驗結果表明，RIC可改善患者認知功能，如視覺空間和執行功能以及注意力，降低卒中后認知障礙的發生率。

7 RIC在其他腦血管疾病方面的應用

有學者認為，相對于血管重建術，RIC對于治療煙霧病是一種無創、易操作、低成本的治療方案。Li等[25]對60例接受血管重建手術治療的有缺血癥狀的兒童煙霧病患者進行RIC安全性和有效性進行試驗。該實驗在術前進行7天RIC訓練，分別在術后7天和術后3個月評估腦灌注狀態，并對患者安全性、有效性及缺血事件發生率進行分析。結果顯示，RIC對接受血管重建術的煙霧病患者具有較高的安全性，但其有效性未得到證實。該實驗為RIC對煙霧病患者臨床治療的安全性提供了初步證據。另一項臨床試驗對30例煙霧病患者進行RIC訓練，在整個RIC期間，30例患者均未發生腦出血事件，相對于RIC治療之前，RIC治療后缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作的發病率顯著降低，該實驗同時記錄了患者脈搏波傳導速度及腦灌注成像，結果提示RIC減輕了患者血液動力學的不穩定性，并改善了腦血流量，驗證了RIC在改善側枝循環，增加腦灌注方面潛在的臨床意義[26]。

8 結語

大量實驗證實了RIC對腦組織的保護作用，可以有效的減輕神經功能缺損程度，改善腦血管病的預后，在腦血管病的臨床治療方面有很高的應用價值。但RIC對腦血管病的治療目前仍處于早期研究階段，在臨床應用方面還需開展大樣本、多中心的臨床試驗進行證實，特別是在RIC最佳啟動時間、周期及持續時長方面還需更進一步地探索。