新型冠狀病毒肺炎合并心血管疾病的臨床治療觀察

盧昊陽，盧家忠，韓明鋒，呂新才，張 標(biāo)，戎成振，賈蕾蕾，潘強(qiáng)強(qiáng)，馬蕾蕾，趙 韌

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230022；2.阜陽市第二人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，安徽 阜陽 236000)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道傳染病，自2019年12月湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多例COVID-19患者，目前疫情已經(jīng)肆虐全球，嚴(yán)重威脅公眾健康。最早公布的武漢市COVID-19患者病例資料顯示其中15%患者合并有心血管疾病。更多的臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明具有心血管疾病基礎(chǔ)的COVID-19患者更容易發(fā)展為重癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)高[2-3]。所以COVID-19背景下心血管疾病如何治療是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。本文重點(diǎn)就COVID-19合并心血管疾病患者治療中的臨床表現(xiàn)和常用心血管藥物治療的臨床反應(yīng)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2020年1月12日至2月18日期間阜陽市第二人民醫(yī)院經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)及胸部CT確診的COVID-19患者155例，平均年齡(43±15)歲，合并心血管疾病患者21例(13.5%)。21例COVID-19合并心血管疾病患者中合并高血壓20例(95.2%)，合并冠心病2例(9.5%)，合并糖尿病7例(33.3%)，含8例患者(38.1%)同時(shí)合并一種以上心血管疾病。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[4]標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分級，其中普通型125例，重型26例，危重型4例。

1.2治療方法 ①抗病毒藥物：已單用洛匹那韋/利托那韋為主，α-干擾素霧化吸入，部分聯(lián)合奧司他韋、阿比多爾或達(dá)蘆那韋/考比司他韋中的一種口服，少數(shù)為3種抗病毒藥物聯(lián)用。②抗菌藥物：普通型患者口服莫西沙星，重型/危重型聯(lián)合頭孢菌素類或碳青霉烯類藥物。③糖皮質(zhì)激素。④連花清瘟顆粒和清肺排毒湯。⑤血漿置換。⑥氧療：文丘里面罩吸氧、鼻導(dǎo)管吸氧、高流量氧療以及機(jī)械通氣。⑦合并心血管疾病患者同時(shí)應(yīng)用心血管相關(guān)藥物控制。

1.3觀察指標(biāo) 收集155例COVID-19患者住院期間的血壓、心律、心率及藥物不良反應(yīng)。主要終點(diǎn)為住院期間發(fā)生急性心血管事件(cardiovascular disease，CVD)。包括:新發(fā)心力衰竭、新發(fā)心律失常、新發(fā)心肌梗死、新發(fā)卒中、新發(fā)肺栓塞。

2 結(jié) 果

2.1單中心COVID-19合并心血管疾病患病率情況 合并心血管疾病COVID-19患者轉(zhuǎn)為危重型2例(2/21, 9.5%)，不合并新心血管疾病COVID-19患者轉(zhuǎn)為危重型2例(2/134, 1.5%)。合并心血管疾病COVID-19患者平均血壓147/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，非危重型平均血壓136/86 mmHg。155例COVID-19患者中>65歲老年人13例(8.4%)，13例老年COVID-19患者中有5例患者合并心血管疾病(5/13，38.5%)，中青年COVID-19患者合并心血管疾病16例(16/142，11.3%)。

新冠合并心血管疾病患者發(fā)展為重癥/危重癥風(fēng)險(xiǎn)高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，合并心血管疾病患者較未合并心血管疾病患者住院時(shí)間長、發(fā)生心血管不良事件概率較非心血管疾病患者高，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 心血管疾病與非心血管疾病各項(xiàng)心血管事件發(fā)生率比較

2.2COVID-19治療過程中心血管不良反應(yīng) 所有155例患者均按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[4]進(jìn)行肺炎治療，未見嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)發(fā)生。其中有2例患者出現(xiàn)血壓升高，既往無高血壓病史，短期服用硝苯地平好轉(zhuǎn)。發(fā)生率為1.3%, 見表2。

表2 COVID-19主要治療用藥(例)

2.3合并心血管疾病的COVID-19治療情況 普通型合并高血壓患者12例(高血壓1級8例，高血壓2級3例，高血壓3級1例)，重型合并高血壓6例(高血壓1級4例、高血壓2級1例、高血壓 3級1例)，危重型合并高血壓患者2例(高血壓3級2例)，19例患者院前已給于降壓治療，住院期間繼續(xù)應(yīng)用原來的降壓治療方案。1例既往未用降壓藥患者，入院血壓172/108 mmHg，給予口服硝苯地平控釋片治療后血壓控制滿意。經(jīng)臨床觀察20例患者在COVID-19治療過程中對高血壓患者血壓變化無明顯影響。普通型合并冠心病患者2例, 在COVID-19治療過程中和冠心病藥物之間沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。見表3。

表3 21例COVID-19合并心血管疾病患者主要治療用藥

2.4COVID-19危重型合并心血管疾病治療結(jié)果 危重型4例，其中合并心血管疾病2例，此2例患者經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室檢測顯示均考慮有細(xì)胞因子風(fēng)暴進(jìn)行血漿置換。見表4、5。

表4 COVID-19危重型患者主要治療過程及結(jié)果

3 討 論

COVID-19疫情暴發(fā)于心血管病高發(fā)季節(jié)，目前數(shù)據(jù)表明因COVID-19死亡的患者常合并有心腦血管疾病等基礎(chǔ)性疾病，說明心血管疾病患者更容易發(fā)展為重癥患者，導(dǎo)致患者死亡率增加[2-3，5]。因此，合并心血管疾病的COVID-19患者，同時(shí)進(jìn)行肺炎治療和心血管疾病治療，如何掌握治療方法的安全性和有效性就顯得極為重要，成為臨床討論的熱點(diǎn)：

3.1COVID-19合并高血壓或心血管疾病的患病率 薈萃分析證實(shí)高血壓和心血管疾病在COVID-19患者中的患病率相當(dāng)高[6-7]。本研究中COVID-19患者合并高血壓比例為13.5%。Guo等[8]分析發(fā)現(xiàn)，32.6%的COVID-19患者合并高血壓。表明高血壓與心血管疾病患者對SARS-CoV-2的易感性。此外，本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)COVID-19合并心血管疾病患者年齡偏大，老年人所占比例高(38.5%)，65歲及以上且患有高血壓、冠心病等基礎(chǔ)病的患者更容易感染SARS-CoV-2。老年高血壓患者多見靶器官損傷[9-10]，所以COVID-19合并高血壓疾病如何確定降壓目標(biāo)值以及做好靶器官保護(hù)從而降低心血管不良事件是值得關(guān)注的問題。本研究中老年高血壓COVID-19患者經(jīng)過降壓治療后平均血壓為125/83 mmHg，未觀察到不良事件，說明125/83 mmHg左右的血壓水平對老年高血壓COVID-19患者或許是安全的。

3.2COVID-19合并高血壓的藥物治療 本研究中普通型和重型COVID-19合并高血壓患者，入院后繼續(xù)原降壓治療方案，未見血壓波動(dòng)及心血管急性不良事件，提示高血壓患者日常積極控制血壓有利于COVID-19治療及改善預(yù)后，用于降壓治療的藥物涉及鈣離子拮抗劑、ARB類、ACEI及利尿劑，上述藥物與抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋、連花清瘟顆粒、莫西沙星、糖皮質(zhì)激素及α-干擾素未見藥物不良反應(yīng)，提示安全有效。但藥理學(xué)研究顯示COVID-19藥物治療對心血管系統(tǒng)可能存在影響：CYP3A酶是洛匹那韋/利托那韋肝酶代謝的重要環(huán)節(jié)，與硝苯地平有共同的代謝通路，增加抗病毒藥物的血藥濃度，可能通過影響脂代謝、損傷傳導(dǎo)系統(tǒng)增加急性心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。值得注意的是有研究指出抗病毒藥物可引起心肌損傷，鐘南山院士團(tuán)隊(duì)[3]發(fā)現(xiàn)心肌損傷與入住ICU、需要機(jī)械通氣和死亡等主要終點(diǎn)事件呈明顯正相關(guān)。但目前關(guān)于病毒感染相關(guān)的急性心肌損傷的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。本單中心研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟顆粒配方中含有麻黃，興奮α受體、增加組織腎上腺能神經(jīng)介質(zhì)濃度易引起心律失常、血壓升高，降低降壓藥物療效[12]。α-干擾素應(yīng)用在老年心血管疾病患者可出現(xiàn)低血壓或高血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)[13]。因此合并心血管疾病的COVID-19患者接受抗病毒治療時(shí)要加強(qiáng)血壓、心律、心率監(jiān)測。ARBs或ACEIs在新冠患者中的應(yīng)用存在爭論，基礎(chǔ)研究認(rèn)為ACEI/ARB類藥物可能會(huì)促進(jìn)2019-nCoV對細(xì)胞的感染，但也有學(xué)者認(rèn)為ACEI/ARB類藥物引起的ACE2升高可以在一定程度上減輕冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷，甚至使用ACEIs的患者住院期間存活率較高[14-17]，有些研究則認(rèn)為ACEI/ARB使用與否對轉(zhuǎn)歸并無影響[18-19]。本研究中涉及3例COVID-19患者服用ACEIs或ARBs，從觀察看未見明顯血壓波動(dòng)和病情變化。ACEI/ARB作為多數(shù)心血管疾病患者必須的藥物應(yīng)用，在COVID-19患者合并心血管疾病患者應(yīng)用中需要更多循證學(xué)證據(jù)。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)2例患者為住院期間新發(fā)高血壓。COVID-19抗病毒藥物的使用可增加血壓異常風(fēng)險(xiǎn)，由于2例患者使用α-干擾素和洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行治療，研究顯示這兩種抗病毒藥物均會(huì)導(dǎo)致高血壓不良反應(yīng)發(fā)生。COVID-19疾病本身對血壓存在潛在影響，可能與ACE2表達(dá)降低而AngII表達(dá)升高有關(guān)[1]。有研究曾發(fā)現(xiàn)65例患者中有6例(9.2%)COVID-19患者住院期間出現(xiàn)新發(fā)高血壓[20]。目前新冠背景下患者新發(fā)高血壓機(jī)制尚不清楚，仍需后續(xù)進(jìn)一步探索。本研究對該患者進(jìn)行降壓治療后，結(jié)果良好。

3.3危重型患者合并心血管疾病治療體會(huì) 細(xì)胞因子風(fēng)暴是重型和危重型COVID-19患者死亡的一個(gè)重要原因，目前發(fā)現(xiàn)抑制危重型COVID-19患者炎癥反應(yīng)血漿置換治療有效[21]。血漿置換前，2例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白正常，凝血酶原時(shí)間延長，C反應(yīng)蛋白和IL-6明顯增加；血漿置換后，患者炎癥水平明顯下降，淋巴細(xì)胞和凝血酶原時(shí)間均有改善。見表5。結(jié)果提示血漿置換可以降低COVID-19危重癥患者的炎癥水平。血漿置換在其他病毒性呼吸道傳染病(SARS、H1N1)雖然有效，但心血管不良反應(yīng)值得關(guān)注，常見有血壓下降(8.4%)、心律失常(3.5%)[22]。本研究1例危重患者出現(xiàn)新發(fā)房顫，應(yīng)用胺碘酮復(fù)律成功，同時(shí)肝素抗凝。目前針對COVID-19背景下房顫治療還未明確，既往研究顯示洛匹那韋/利托那韋與多種抗心律失常藥物如胺碘酮、地高辛等存在交互作用[23]，并且考慮到胺碘酮副作用會(huì)導(dǎo)致肺纖維化等，危重癥合并新發(fā)房顫患者不建議長期使用。選擇抗凝藥物時(shí)，由于抗病毒藥物與新型口服抗凝藥及華法林之間存在相互作用[24]，可增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不建議上述藥物與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。該例患者進(jìn)行血漿置換時(shí)出現(xiàn)了血壓下降，應(yīng)用去甲腎上腺素維持血壓，補(bǔ)充液體后血壓逐漸回升。從其他研究資料經(jīng)驗(yàn)表明血漿置換后低血壓可通過增加膠體液補(bǔ)充，適當(dāng)降低血液流速，連續(xù)注入去甲腎上腺素進(jìn)行處理，但以上資料未涉及COVID-19合并心血管疾病的血漿置換治療，所以COVID-19背景下進(jìn)行血漿置換是否可能引起低血壓概率增加還需要進(jìn)一步探索。因此在應(yīng)用血漿置換治療時(shí)要注意監(jiān)測不良反應(yīng)，鑒于在炎癥風(fēng)暴背景可能僅需對癥處理這些并發(fā)癥，是否之后會(huì)演變?yōu)槁孕穆墒СＨ缏允以纭⒎款澋冗€有待大數(shù)據(jù)觀察。

表5 采用血漿置換治療2例COVID-19危重型患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

本研究尚需完善，因?yàn)檫@是一個(gè)單中心、小樣本、回顧性研究，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是根據(jù)患者在醫(yī)院自我報(bào)告共病入院，可能導(dǎo)致低估共病，因?yàn)槿狈φJ(rèn)識和(或)缺乏診斷測試，結(jié)果有一定局限性，需要大型臨床研究進(jìn)一步探索。