阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與血脂水平相關性的meta分析

趙 沖，劉中洋，徐 峰，李華豐

(錦州醫科大學 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院 a.研究生培養基地; b.呼吸內科, 遼寧 大連 116021)

阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)，是指由于上氣道的反復塌陷阻塞，導致呼吸通氣不足(睡眠時氣流減少)或呼吸暫停(睡眠時氣流的完全停止)[1-2]，具體定義為呼吸暫停及低通氣在每7小時睡眠過程中反復發生≥30次，或呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)≥5次/h，臨床表現有睡眠打鼾、頻繁覺醒及晨間嗜睡。OSAHS與心腦血管疾病的關系緊密，多項研究證實OSAHS與心、腦血管疾病的發病率增加有關[3-9]，OSAHS與肥胖和代謝綜合征也是息息相關[10]，但OSAHS對于血脂水平的影響，仍缺乏高質量證據。因此本研究對OSAHS與血脂水平之間的相互關系進行meta分析，以期為進一步的臨床研究提供依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①入選語種:中文、英文。②研究類型：病例對照研究。研究對象：年齡、性別不限。③病例組為經多導睡眠圖(Polysomnography, PSG)檢測，AHI≥5次/h，既往明確診斷為OSAHS的患者；對照組為AHI<5次/h的無嚴重合并癥人群或非OSAHS患者的肥胖人群。④結局指標至少要包括血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)其中之一。⑤研究需要報道平均數及標準差。⑥研究至少有兩個分組，即OSAHS組及對照組。

1.1.2排除標準 排除標準:①動物實驗、基礎實驗、綜述類及病例報道類文獻；②重復多次發表的文獻；③無法獲取全文或缺乏原始數據者；④非病例對照研究；⑤分組不明確。

1.1.3文獻檢索 (1)計算機檢索：外文檢索EMbase、PubMed。中文檢索中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普網。英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea hypopnea syndrome、obstructive sleep hypopnea、obstructive sleep apnea、sleep apnea、sleep disordered breathing、OSAHS、OSAS、serum lipid、dyslipidemia、cholesterol、triglyceride、TC、TG、LDL、HDL、lipoprotein、metabolic syndrome。中文檢索詞包括：睡眠暫停、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、血脂、膽固醇、脂蛋白、代謝綜合征。(2)索引檢索:手動篩選初步入選的全文及參考文獻。(3)文獻篩選及資料提取：由2位研究人員獨立進行文獻篩選及資料提取工作，而后交叉核對，討論解決或參考第三方意見解決分歧問題。閱讀文獻的題目、摘要后，對明顯不符合納入標準的文獻進行剔除。初篩的文章經通讀全文后，選擇是否納入。資料提取的主要內容有：①文獻基本信息：作者、發表時間、研究地點；②研究設計方法：研究類型、樣本量大小、測量指標的單位；③研究對象基本信息：年齡、國籍、發表時間。④主要檢測指標：AHI、TC、TG、HDL-C、LDL-C。對于提及治療措施的研究，僅對治療前的資料進行提取。(4)偏倚風險評估：對納入文獻采用RevMan5.3軟件的Cochrane風險偏倚評估工具進行質量評價。

1.2統計學方法 采用統計軟件RevMan5.3進行分析。對入選文獻進行異質性檢驗，依據檢驗結果，選擇固定或隨機效應模型。異質性檢驗方法采取Cochran Q方法和I2指數，效應量用均數差(mean difference，MD)及95%可信區間(confidence interval，CI)描述，檢驗水平α=0.05。用I2指數評價異質性程度，當P≥0.1，I2<50%時采用固定效應模型，反之，若P<0.1，I2≥50%時則采用隨機效應模型。發表偏倚采用漏斗圖(funnel plots)進行評估。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據檢索策略式進行初步檢索，得到相關文獻698篇，通過閱讀文獻摘要及全文，最終確定9篇進行meta分析。納入9篇[11-19]病例對照研究，總樣本數為1473例，其中OSAHS患者作為病例組780例，未確診OSAHS的相對健康人群作為對照組693例。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本信息

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入文獻質量評價結果 采用RevMan5.3軟件內置的Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評價，見圖2。

圖2 Cochrane風險偏倚評估結果

2.3Meta分析結果 (1)TC: 共有8項研究提供了患者TC水平的相關資料，OSAHS病例組758例，對照組445例，納入的各項研究間存在較高的異質性(P<0.01,I2=97%)，選用用隨機效應模型進行分析，結果表明OSAHS病例組的血清TC水平高于對照組，但差異無統計學意義[MD=0.29, 95%CI(-0.01, 0.59),P=0.06], 見圖3。

圖3 兩組TC水平meta分析結果

(2)TG：共有6個研究提供了患者TG水平的相關資料，OSAHS病例組478例，對照組523例，各項研究中的異質性較低(P=0.10，I2=46%)，故采用固定效應模型分析，結果顯示OSAHS病例組TG水平明顯大于對照組，差異有統計學意義[MD=0.60, 95%CI(0.54，0.67),P<0.01], 見圖4。

圖4 兩組TG水平meta分析結果

(3)HDL-C：共有8項研究提供了患者HDL-C水平的資料，OSAHS病例組719例，對照組650例，納入的各項研究間存在較高的異質性(P<0.01，I2=90%)，選用隨機效應模型進行分析，結果表明OSAHS病例組的HDL-C水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.17, 95%CI(-0.25，-0.08),P<0.01]，見圖5。

圖5 兩組HDL-C水平meta分析結果

(4)LDL-C：共有9項研究提供了患者LDL-C水平的資料，OSAHS病例組780例，對照組693例，納入的各項研究間存在較高的異質性(P<0.01，I2=93%)，選用隨機效應模型進行分析，結果表明OSAHS病例組LDL-C水平高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.25, 95%CI(0.02，0.49),P<0.01]，見圖6。

圖6 兩組LDL-C水平meta分析結果

2.4發表偏倚 為反映納入研究的發表偏倚情況，基于兩組HDL-C水平對納入文獻做漏斗圖分析，各項研究在漏斗兩側分布較好，提示存在發表偏倚可能性較小，見圖7。

圖7 兩組HDL-C水平比較漏斗圖

3 討 論

血脂異常指血清脂蛋白代謝紊亂，是導致動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)[20]的重要因素之一，也是心腦血管病的獨立危險因素。在我國血脂異常的發生率高，且發病率逐年增高。近年來，越來越多的研究表明OSAHS與血脂異常之間關系密切[21-22]。OSAHS是一種發病率與日俱增的全球性疾病，據黃紹光[23]、李明嫻[24]等做的流行病學研究，OSAHS在我國發病率在4%左右，國外學者的研究指出，接近1/4的成年人有睡眠呼吸暫停的發生。OSHAS會增加多種疾病的患病率，例如高血壓、糖耐量損害、慢性腎病、心腦血管疾病[26]等。對于OSAHS導致血脂異常的原因，盡管其具體機制有待進一步驗證，但越來越多的證據表明OSAHS所致的機體慢性間歇性低氧，使機體產生過多的硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(SCD-1)和活性氧化物[27]，而SCD-1和活性氧化物會導致脂質過氧化和交感神經系統功能障礙，這一系列反應，引起血脂代謝紊亂，這可能是血脂異常的根本原因。此外，OSAHS患者自身的肥胖，或由于睡眠不足，引起的一系列體內激素的改變，對于血脂代謝紊亂的發生也有一定的促進效果。

本研究旨在運用循證醫學的方法，探究OSAHS與血脂水平的相關性，故采用meta分析的研究方法，對相似的多個研究結果進行合并分析。經過篩選，納入9個研究，均為病例對照研究，包含1473個病例，其中病例組780例，對照組693例，分析結果表明，OSAHS患者TG、LDL-C與HDL-C與對照組相比差異有統計學意義，盡管TC分析結果差異無統計學意義，但相對于對照組其數值也有較為明顯的升高。本研究納入文獻間存在一定程度的異質性，其原因可能為：①各研究對于血脂指標的測量方法及設備未統一；②不同研究之間，納入樣本量有所差別；③Steven等[11]研究中，OSAHS診斷標準與其他幾項研究不同，為AHI≥15次/h；④王艷飛[16]的研究中，未明確指出OSAHS患者的診斷標準。

本研究亦存在一定的局限性：①納入研究均為病例對照研究，相對于隊列研究及橫斷面研究，證據質量較低，且中文文獻占據了較大比例；②由于檢索方法限制，可能檢索不全，漏掉部分研究，且納入研究數量較少，亦存在一定偏倚；③納入的對照組，盡管多數為排除其他合并癥的正常人群，但也存在合并其他疾病的非OSAHS人群，且部分研究之間年齡跨度較大，未能較好控制混雜因素。

綜上所述，OSAHS患者血脂水平異常，表現為血TG及LDL-C水平增高，HDL-C水平降低，而這些變化是OSAHS患者發生心腦血管合并癥的原因之一，積極治療OSAHS，對于減少血脂異常的發生，減少其心腦血管并發癥具有重要意義。對于OSAHS與血脂水平相關性之間的研究，仍存在一定的局限性，上述結論，尚需更大的樣本量、更多的研究加以驗證。