孤獨癥譜系障礙大腦默認網絡異?；顒幽Ｊ窖芯?/h1>
2021-03-30 18:24:21龍金金陳恒
科技風 2021年8期
龍金金 陳恒
摘 要：孤獨癥譜系障礙是一類神經發育類障礙，包括典型孤獨癥、Asperger綜合征和待分類的廣泛性發育障礙。該疾病目前病理機制尚不明確。研究發現患者大腦自發活動功能連接以及低頻振幅出現異常，但對于其時域上的腦自發活動模式尚不明確。因此，本研究基于44例孤獨癥譜系障礙患者以及年齡，IQ匹配的73例正常對照的靜息態功能磁共振數據，在時域上探究患者大腦自發活動模式，結果發現孤獨癥譜系障礙患者大腦楔前頁的活動模式相對于正常對照更為不穩定。該研究表明孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡異常的自發腦活動模式。
關鍵詞：孤獨癥譜系障礙;楔前頁;自發腦活動;時域分析
一、緒論
孤獨癥譜系障礙是一種目前廣受關注的神經發育型障礙。其病因復雜，病理機制不明。在該疾病被發現的早期曾認為該疾病是一種罕見病，然而最近的調查結果表明，目前該疾病的發病率已達到五十四分之一并且呈現逐年上升的趨勢[1]。由于該障礙具有發病率高（最新報道發病率為五十四分之一）;致殘率高（目前是我國0—7歲兒童致殘原因首位）;無特效藥等特點。該疾病是目前國內外嚴重的公共健康問題。
目前認為孤獨癥譜系障礙屬于神經發育障礙的一種，認為其異常的行為癥狀表現是由于患者早期大腦結構異常的發育過程導致其功能出現異常[2]。目前關于孤獨癥譜系障礙腦功能的研究大多采用功能連接或者頻域信號波動幅度的方法，例如：Uddin等人發現孤獨癥譜系障礙患者salience網絡的功能連接出現異常[3];Guo等人采用頻域分析的方法發現孤獨癥譜系障礙患者大腦自發低頻活動振幅出現異常[4]。然而目前對于該疾病自發腦活動的異常模式尚不明確。
因此，本研究針對孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡腦區的異常自發活動模式問題，提出一種時域分析方法，發現孤獨癥譜系障礙患者楔前頁自發腦活動模式出現異常。進一步揭示了孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡的異常功能模式。
二、材料與方法
（一）數據來源
樣本數據來自ABIDEI與ABIDEII公開數據庫NYU中心，包含44例孤獨癥譜系障礙以及73例正常對照的靜息態功能磁共振數據。被試信息見表1。
（二）倫理聲明
本研究所有樣本數據均來自ABIDE公開數據庫，倫理聲明位于ABIDE官方網站（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）。
（三）靜息態功能磁共振掃描參數
所有被試的靜息態功能磁共振掃描采用一臺西門子3特斯拉Allegra磁共掃描儀，掃描層數33層，偏轉角90度，TR2秒，共180個時間點，總掃描時間6分鐘。
（四）靜息態功能磁共振數據預處理
對于所有被試的靜息態功能磁共振數據，采用DPABI工具包（http：//www.rfmri.org/dpabi）進行數據預處理。然后采用AAL模板提取大腦各個腦區的自發功能磁共振信號。在此過程中，我們只關注大腦腦區的異?；顒幽Ｊ?，因此小腦部分被舍棄。
（五）腦區自發活動模式描述
各腦區自發活動模式的計算如下圖所示，對于每個腦區的自發腦活動信號，首先計算信號的一階差分，對一階差分求符號函數，然后將信號分割為3個時間點為一塊，那么一共有8種情況，計算每種情況的出現比例。以模式[-1，1，-1]為例，偽代碼如下：
對每個腦區每種腦活動模式所占的比例，采用雙樣本T檢驗方法計算患者與正常對照之間是否存在顯著差異。
三、結果
結果發現孤獨癥譜系障礙患者左側楔前頁自發腦活動模式相對于正常對照出現顯著差異（最小p值=0.0075，見表2）。其中，模式[1，1，1]以及模式[-1，-1，-1]的比例出現下降。其余模式比例出現上升。
四、討論
本研究探尋了孤獨癥譜系障礙患者大腦各腦區自發腦活動模式，發現患者大腦楔前頁腦區自發腦活動模式相對于正常對照出現顯著差異，其中代表平緩活動的兩個活動模式比例出現下降，說明患者楔前頁腦自發活動相對于正常對照不穩定。結果表明孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡的重要組成腦區楔前頁的自發活動出現了異常，表明默認網絡的異?；顒幽Ｊ绞枪陋毎Y譜系障礙患者的一種重要病理特征。
目前國際國內對于孤獨癥譜系障礙患者的診斷金標準為ADOS及ADI-r量表。這兩種量表都是基于對患者行為癥狀的描述。需要評估人員的專業學習，同時量表的發明者發現不同機構采用同樣的ADOS及ADI-r量表對患者進行評估時，最后的結果存在顯著差異。該結果表明評估人員的主觀因素會嚴重影響診斷量表的評估結果。因此研究者們積極探求該疾病的客觀診斷標記物。目前靜息態功能磁共振腦成像技術是其中一種具有重要潛力的客觀診斷標記物。采用該技術，研究者們發現孤獨癥譜系障礙患者默認網絡的功能連接出現異常[5]。同時，采用頻域分析方法發現孤獨癥譜系障礙患者大腦自發低頻活動的振幅（ALFF）表現出與正常對照顯著差異的腦區[6，7]。然而這些研究都是基于連接或者頻域分析，在時域上患者大腦自發活動模式呈現出何種異常是尚不明確的。
默認網絡是人類大腦的一個重要功能網絡，其主要包括內側前額葉、后扣帶、楔前頁、顳極、角回等腦區。在人類大腦進行特定任務時該網絡處于負激活狀態，而當人類大腦處于靜息狀態時該網絡處于正激活狀態。研究認為該網絡與人類自我認知活動相關。前人研究發現孤獨癥譜系障礙患者默認網絡的功能/結構連接模式出現異常，本研究則揭示了孤獨癥譜系障礙患者不僅出現連接模式的異常，同時伴隨著自發腦活動模式的異常。這種異常腦活動模式與前人采用動態功能連接方法的研究結果類似：之前研究報道了孤獨癥譜系障礙患者大腦功能連接相對于正常對照出現更加不平穩的趨勢[8，9]。表明默認網絡自發活動的不穩定性是孤獨癥譜系障礙患者腦功能表現的一個重要特點。
參考文獻：
[1]Maenner MJ，Shaw KA，Baio J，Washington A，Dietz PM （2020） Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years-Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network，11 Sites，United States，2016.MMWR Survllance summaries：Morbidity and mortality weekly report Survllance summaries / CDC 69 （4）：1-12.
[2]陳恒，陳華富.（2013）孤獨癥譜系障礙神經影像學研究進展.中國實用兒科雜志，28（008）：567-570.
[3]Uddin LQ，Supekar K，Lynch CJ，Khouzam A，Phillips J，Feinstein C，Ryali S，Menon V （2013） Salience network-based classification and prediction of symptom severity in children with autism.JAMA psychiatry 70 （8）：869-879.
[4]Guo X，Chen H，Long Z，Duan X，Zhang Y，Chen H （2017） Atypical developmental trajectory of local spontaneous brain activity in autism spectrum disorder.Scientific reports，7：39822.
[5]劉夢婉，盧虹冰，王化寧，鄭凱中，李佳銘，燕寶玉，李寶娟，劉健.基于磁共振成像技術的孤獨癥患者腦連接異常的研究進展.中華精神科雜志，2020，53（04）：351-355.
[6]程華，龔高浪，彭蕓，康慧穎，方方，張紀水.孤獨癥兒童的腦自發活動低頻振幅改變的功能磁共振成像研究.中國心理衛生雜志，2016，30（006）：441-447.
[7]郭肖楠.基于磁共振成像的孤獨癥譜系障礙腦網絡研究.電子科技大學，2020.
[8]Chen H，Nomi JS，Uddin LQ，Duan X，Chen H （2017） Intrinsic functional connectivity variance and state-specific under-connectivity in autism.Human brain mapping，38 （11）：5740-5755.
[9]陳恒.基于多中心大樣本靜息態fMRI數據的孤獨癥譜系障礙腦連接研究.電子科技大學，2018.
龍金金 陳恒
摘 要：孤獨癥譜系障礙是一類神經發育類障礙，包括典型孤獨癥、Asperger綜合征和待分類的廣泛性發育障礙。該疾病目前病理機制尚不明確。研究發現患者大腦自發活動功能連接以及低頻振幅出現異常，但對于其時域上的腦自發活動模式尚不明確。因此，本研究基于44例孤獨癥譜系障礙患者以及年齡，IQ匹配的73例正常對照的靜息態功能磁共振數據，在時域上探究患者大腦自發活動模式，結果發現孤獨癥譜系障礙患者大腦楔前頁的活動模式相對于正常對照更為不穩定。該研究表明孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡異常的自發腦活動模式。
關鍵詞：孤獨癥譜系障礙;楔前頁;自發腦活動;時域分析
一、緒論
孤獨癥譜系障礙是一種目前廣受關注的神經發育型障礙。其病因復雜，病理機制不明。在該疾病被發現的早期曾認為該疾病是一種罕見病，然而最近的調查結果表明，目前該疾病的發病率已達到五十四分之一并且呈現逐年上升的趨勢[1]。由于該障礙具有發病率高（最新報道發病率為五十四分之一）;致殘率高（目前是我國0—7歲兒童致殘原因首位）;無特效藥等特點。該疾病是目前國內外嚴重的公共健康問題。
目前認為孤獨癥譜系障礙屬于神經發育障礙的一種，認為其異常的行為癥狀表現是由于患者早期大腦結構異常的發育過程導致其功能出現異常[2]。目前關于孤獨癥譜系障礙腦功能的研究大多采用功能連接或者頻域信號波動幅度的方法，例如：Uddin等人發現孤獨癥譜系障礙患者salience網絡的功能連接出現異常[3];Guo等人采用頻域分析的方法發現孤獨癥譜系障礙患者大腦自發低頻活動振幅出現異常[4]。然而目前對于該疾病自發腦活動的異常模式尚不明確。
因此，本研究針對孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡腦區的異常自發活動模式問題，提出一種時域分析方法，發現孤獨癥譜系障礙患者楔前頁自發腦活動模式出現異常。進一步揭示了孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡的異常功能模式。
二、材料與方法
（一）數據來源
樣本數據來自ABIDEI與ABIDEII公開數據庫NYU中心，包含44例孤獨癥譜系障礙以及73例正常對照的靜息態功能磁共振數據。被試信息見表1。
（二）倫理聲明
本研究所有樣本數據均來自ABIDE公開數據庫，倫理聲明位于ABIDE官方網站（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）。
（三）靜息態功能磁共振掃描參數
所有被試的靜息態功能磁共振掃描采用一臺西門子3特斯拉Allegra磁共掃描儀，掃描層數33層，偏轉角90度，TR2秒，共180個時間點，總掃描時間6分鐘。
（四）靜息態功能磁共振數據預處理
對于所有被試的靜息態功能磁共振數據，采用DPABI工具包（http：//www.rfmri.org/dpabi）進行數據預處理。然后采用AAL模板提取大腦各個腦區的自發功能磁共振信號。在此過程中，我們只關注大腦腦區的異?；顒幽Ｊ?，因此小腦部分被舍棄。
（五）腦區自發活動模式描述
各腦區自發活動模式的計算如下圖所示，對于每個腦區的自發腦活動信號，首先計算信號的一階差分，對一階差分求符號函數，然后將信號分割為3個時間點為一塊，那么一共有8種情況，計算每種情況的出現比例。以模式[-1，1，-1]為例，偽代碼如下：
對每個腦區每種腦活動模式所占的比例，采用雙樣本T檢驗方法計算患者與正常對照之間是否存在顯著差異。
三、結果
結果發現孤獨癥譜系障礙患者左側楔前頁自發腦活動模式相對于正常對照出現顯著差異（最小p值=0.0075，見表2）。其中，模式[1，1，1]以及模式[-1，-1，-1]的比例出現下降。其余模式比例出現上升。
四、討論
本研究探尋了孤獨癥譜系障礙患者大腦各腦區自發腦活動模式，發現患者大腦楔前頁腦區自發腦活動模式相對于正常對照出現顯著差異，其中代表平緩活動的兩個活動模式比例出現下降，說明患者楔前頁腦自發活動相對于正常對照不穩定。結果表明孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網絡的重要組成腦區楔前頁的自發活動出現了異常，表明默認網絡的異?；顒幽Ｊ绞枪陋毎Y譜系障礙患者的一種重要病理特征。
目前國際國內對于孤獨癥譜系障礙患者的診斷金標準為ADOS及ADI-r量表。這兩種量表都是基于對患者行為癥狀的描述。需要評估人員的專業學習，同時量表的發明者發現不同機構采用同樣的ADOS及ADI-r量表對患者進行評估時，最后的結果存在顯著差異。該結果表明評估人員的主觀因素會嚴重影響診斷量表的評估結果。因此研究者們積極探求該疾病的客觀診斷標記物。目前靜息態功能磁共振腦成像技術是其中一種具有重要潛力的客觀診斷標記物。采用該技術，研究者們發現孤獨癥譜系障礙患者默認網絡的功能連接出現異常[5]。同時，采用頻域分析方法發現孤獨癥譜系障礙患者大腦自發低頻活動的振幅（ALFF）表現出與正常對照顯著差異的腦區[6，7]。然而這些研究都是基于連接或者頻域分析，在時域上患者大腦自發活動模式呈現出何種異常是尚不明確的。
默認網絡是人類大腦的一個重要功能網絡，其主要包括內側前額葉、后扣帶、楔前頁、顳極、角回等腦區。在人類大腦進行特定任務時該網絡處于負激活狀態，而當人類大腦處于靜息狀態時該網絡處于正激活狀態。研究認為該網絡與人類自我認知活動相關。前人研究發現孤獨癥譜系障礙患者默認網絡的功能/結構連接模式出現異常，本研究則揭示了孤獨癥譜系障礙患者不僅出現連接模式的異常，同時伴隨著自發腦活動模式的異常。這種異常腦活動模式與前人采用動態功能連接方法的研究結果類似：之前研究報道了孤獨癥譜系障礙患者大腦功能連接相對于正常對照出現更加不平穩的趨勢[8，9]。表明默認網絡自發活動的不穩定性是孤獨癥譜系障礙患者腦功能表現的一個重要特點。
參考文獻：
[1]Maenner MJ，Shaw KA，Baio J，Washington A，Dietz PM （2020） Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years-Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network，11 Sites，United States，2016.MMWR Survllance summaries：Morbidity and mortality weekly report Survllance summaries / CDC 69 （4）：1-12.
[2]陳恒，陳華富.（2013）孤獨癥譜系障礙神經影像學研究進展.中國實用兒科雜志，28（008）：567-570.
[3]Uddin LQ，Supekar K，Lynch CJ，Khouzam A，Phillips J，Feinstein C，Ryali S，Menon V （2013） Salience network-based classification and prediction of symptom severity in children with autism.JAMA psychiatry 70 （8）：869-879.
[4]Guo X，Chen H，Long Z，Duan X，Zhang Y，Chen H （2017） Atypical developmental trajectory of local spontaneous brain activity in autism spectrum disorder.Scientific reports，7：39822.
[5]劉夢婉，盧虹冰，王化寧，鄭凱中，李佳銘，燕寶玉，李寶娟，劉健.基于磁共振成像技術的孤獨癥患者腦連接異常的研究進展.中華精神科雜志，2020，53（04）：351-355.
[6]程華，龔高浪，彭蕓，康慧穎，方方，張紀水.孤獨癥兒童的腦自發活動低頻振幅改變的功能磁共振成像研究.中國心理衛生雜志，2016，30（006）：441-447.
[7]郭肖楠.基于磁共振成像的孤獨癥譜系障礙腦網絡研究.電子科技大學，2020.
[8]Chen H，Nomi JS，Uddin LQ，Duan X，Chen H （2017） Intrinsic functional connectivity variance and state-specific under-connectivity in autism.Human brain mapping，38 （11）：5740-5755.
[9]陳恒.基于多中心大樣本靜息態fMRI數據的孤獨癥譜系障礙腦連接研究.電子科技大學，2018.
