基于靜息態功能連接的注意力缺失多動障礙患者輔助診斷模型

張淺閱 陳恒

摘 要：注意力缺失/多動障礙（ADHD）是一種常見的神經發育類障礙，目前對于該障礙的神經病理機理不明，缺乏客觀的生物學診斷標記物。目前對于該疾病的診斷主要基于患者行為癥狀表現，受到評估人員主觀因素的影響，導致其較高的診斷漏診率與誤診率。前人文獻報道ADHD患者大腦功能連接模式存在異常，本研究基于ADHD異常的功能連接模式，采用線性支持向量機方法構建了ADHD輔助診斷模型，該模型分類正確率為65.29%，顯著高于隨機猜測的情況。有望為臨床評估人員提供一定的參考價值。

關鍵詞：注意力缺失/多動障礙;靜息態功能連接;輔助診斷模型

一、緒論

注意力缺失/多動障礙（ADHD），俗稱多動癥，是一種常見的神經發育類障礙。在美國精神疾病統計與診斷手冊第四版中，該障礙的臨床癥狀被定義為受損的注意機制，多動以及易沖動性[1].Polanczyk等人對303篇文獻進行回顧性分析后認為目前全球范圍內該障礙的發病率在5.29%左右[2]。基于國內報道的META分析結果顯示我國ADHD兒童總體發病率與全球發病率類似，為5.7%左右[3]。

目前對于ADHD的診斷主要是基于對其行為癥狀的主觀評估，缺乏客觀生物學標記物。而客觀診斷標記物的缺失導致對該疾病的診斷需要評估人員的專業技能。同時由于評估人員主觀因素的影響，不同評估人員得出的結論可能存在差異。

靜息態功能磁共振技術是近年來常用的腦神經活動探測技術，最早由Biswal等人提出，他們發現人類大腦在靜息狀態下雙側輔助運動皮層會呈現出相似的腦功能活動，由此提出人類大腦靜息態功能連接的概念[4]。靜息態功能連接被定義為人類大腦不同腦區靜息態功能磁共振信號的皮爾遜相關系數。采用靜息態功能連接方法，有研究報道ADHD患者小腦到額葉、顳葉等腦區的功能連接強度相對于正常對照出現顯著差異[5]。謝等人基于10例ADHD患者以及10例正常對照的靜息態功能磁共振圖像，發現患者扣帶到雙側丘腦、腦島等腦區的功能連接強度相對于正常對照出現顯著升高[6]。李等人則采用圖論指標分析方法發現ADHD患者功能連接網絡的拓撲特性出現異常[7]。

多變量模式分析方法是一種基于機器學習的腦網絡分析方法。該方法基于患者與正常對照的功能連接模式，采用機器學習的方法構建能夠區分患者與正常對照的分類模型。相對于傳統的基于數學統計學的分析方法，該方法考慮了連接與連接之間的交互信息，同時納入了非線性的信息。該方法對于患者與正常對照的差異具有更高的敏感度[8]。

之前研究表明了ADHD患者大腦靜息態功能連接模式的異常，那么這種異常的大腦功能連接模式是否能夠幫助我們構建一種ADHD輔助診斷模型呢？本研究采用了靜息態功能磁共振技術，探索ADHD患者大腦異常的靜息態功能連接模式，并基于其異常的靜息態功能連接模式采用多變量模式分析方法構建ADHD輔助診斷模型。

二、材料與方法

（一）數據來源

所有被試的靜息態fMRI數據來自ADHD200公開數據庫。選取來自NYU中心的65例ADHD患者以及匹配的56例正常對照的數據。被試信息見下表。

（二）倫理聲明

本研究數據來自ADHD200公開數據庫。ADHD200數據庫倫理聲明可在ADHD200數據庫中下載。

（三）數據采集參數

所有被試的數據采集采用了一臺西門子3T磁共振掃描儀，采集參數如下：TR=2s，TE=15ms，33層，偏轉角=90度，層厚4mm，FOV=240×192mm2，體素大小=3×3×4mm3，共180個時間點。

（四）數據預處理

所有的靜息態fMRI數據采用DPABI軟件進行數據預處理，處理步驟包括：（1）時間點對齊;（2）頭動矯正;（3）數據原點矯正;（4）數據空間標準化;（5）平滑;（6）去線性漂移;（7）濾波，濾波頻段為0.01—0.1Hz;（8）回歸協變量;（9）去除頭動較大的時間點。

本研究流程圖

如圖所示，ADHD患者以及正常對照的靜息態功能磁共振圖像首先進行數據預處理，然后基于預處理之后的圖像構建每個被試的功能連接網絡，基于網絡中每一條邊的強度采用線性支持向量機的方法構建最終所需的輔助診斷模型。

（五）功能連接網絡構建

功能連接網絡構建采用Dosenbach160模板，去除小腦部分剩余142個腦區。然后提取這142個腦區的靜息態功能磁共振信號，相互之間計算相關系數，對相關系數做fisher‘z變換，使得得到的相關系數值服從正態分布，得到腦區之間的功能連接強度值。進而每個被試都能得到一個142×142的功能連接網絡。將這些邊的連接強度提取出來作為構建輔助診斷模型的特征。

（六）輔助診斷模型構建

研究采用線性支持向量機構建ADHD/正常對照分類模型，采用liblinear工具包，所有特征先歸一化到0—1之間。由于本研究中樣本量為121例，而采用的分類特征有10011個，遠大于我們采用的樣本量，存在著“高維小樣本”問題，分類模型存在過擬合的風險。前人研究報道線性分類模型相對于非線性分類模型具有更高的魯棒性，能夠在一定程度上避免過擬合，因此本研究采用線性支持向量機模型。采用默認參數，分類正確率評估采用十折交叉檢驗方法。首先將被試數據進行打亂，然后平均劃分為10份，每次抽取9份作為訓練集構建分類模型，然后剩余的1份作為測試集測試分類精度。重復該過程10次，得到10個分類準確值，然后進行平均得到最終的分類正確率。對于隨機猜測的情況，每個被試猜測是患者還是正常對照服從一個概率為0.5的二項分布，進而猜測成功的次數將服從一個Binomial分布。我們將得到的分類正確率采用Binomial分布轉變為p值，用于評估模型分類正確率是否顯著高于隨機情況。

三、結果

結果發現采用線性支持向量機及十折交叉檢驗方法，本研究提出的分類模型分類正確率為65.29%，在Binomial分布上p值等于2.4928e-04，顯著高于隨機水平，因此本研究提出的模型是基本有效的。

四、討論

本研究基于靜息態功能連接，采用線性支持向量機方法構建了一種ADHD輔助診斷模型。模型分類正確率為6529%，顯著高于隨機水平（p=2.4928e-04）。

ADHD是一種常見的神經發育障礙，前人大量研究表明該疾病的癥狀表現與患者大腦異常的功能連接相關[5，6]。目前對于該障礙的診斷多基于患者行為癥狀表現，然而ADHD患者行為癥狀表現個體差異大，病理機制不明，對評估人員的專業技能要求較高。同時，不同評估人員對同一患者的評估結果存在主觀差異。因此，該疾病目前漏診率及誤診率較高。本研究基于客觀的靜息態功能磁共振影像，構建了一種輔助診斷模型，可用于幫助評估人員對患者進行精確診斷。需要注意的是，本研究提出的模型雖然準確率偏低，不能達到臨床水平，但通過統計分析發現其準確率顯著高于隨機猜測情況。因此，本模型能夠對評估人員提供一定的參考意義。

參考文獻：

[1]American Psychiatric Association （2000） DSM-IV-TR：Diagnostic and statistical manual of mental disorders，text revision.American Psychiatric Association.

[2]Polanczyk G，de Lima MS，Horta BL，Biederman J，Rohde LA （2007） The worldwide prevalence of ADHD：a systematic review and metaregression analysis.The American journal of psychiatry 164 （6）：942-948.

[3]童連，史慧靜，臧嘉捷.中國兒童ADHD流行狀況Meta分析[J].中國公共衛生，2013，29（9）：1279-1283.

[4]Biswal B，Yetkin FZ，Haughton VM，Hyde JS （1995） Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI.Magnetic resonance in medicine：official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine 34 （4）：537-541.

[5]江凱華，董選，周金金，丁志麗，方禎，鄭愛斌.注意缺陷多動障礙患兒靜息態下小腦功能連接的特征[J].中華實用兒科臨床雜志，2018，33（24）：1855-1858.

[6]謝娜，孫龍偉，徐守軍，曾偉彬.兒童注意缺陷多動障礙腦功能及功能連接研究[J].磁共振成像，2016，0（6）：412-416.

[7]李雙，李艷瑋.基于復雜網絡的ADHD患者腦功能連接分析[J].科教文匯，2014（4）：110-111.

[8]劉風.基于磁共振成像的多變量模式分析方法學研究[D].成都：電子科技大學，2014.