母豬圍產期胰島素抵抗的危害及營養調控研究進展

車 龍 許蒙蒙 霍文穎 李夢云

(河南牧業經濟學院動物科技學院，鄭州 450046)

哺乳動物圍產期胰島素抵抗(insulin resistance，IR)已成為一種較為常見的妊娠后期和泌乳早期特有并發癥，其發病率呈逐年上升的趨勢。IR可誘發流產、巨型胎兒、死胎、早產等病癥[1]，尤其降低泌乳期采食量，因此，IR已成為威脅哺乳動物健康和生產性能的重大問題。母豬IR是指血液中胰島素的生物學效應降低，即機體對胰島素的生物調節作用反應性降低的一種狀態，導致外周組織對胰島素敏感性下降以及對葡萄糖的利用產生障礙，繼而引起代償性胰島素分泌增多，高胰島素血癥是IR的典型標志[2]。母豬圍產期IR本是一種正常的進程性生理反應，是母體為滿足胎兒生長、乳腺發育、初乳形成等需求，通過內分泌調節降低胰島素敏感性，保證繁殖組織充足的葡萄糖供應[3]。然而，因肥胖或分娩引起脂肪組織促炎因子分泌、脂質過氧化增加、進程性氧化應激等綜合因素可誘導母豬由生理性IR轉為病理性IR。病理性IR往往恢復緩慢而延續至泌乳期，導致泌乳期采食量降低[4]，誘發體動員過度增加、斷奶發情間隔延長、卵母細胞質量降低等問題，甚至影響母豬終生繁殖壽命[5]。母豬采食量、飼糧能量來源、飼糧纖維水平、飼糧功能性添加劑等可通過調節母豬體況、炎癥反應、抗氧化能力及腸道菌群改善機體胰島素敏感性。本文就母豬病理性IR的危害、發生的原因以及營養調控母豬IR的作用機制作一綜述。

1 IR對母豬生產性能的影響

母豬妊娠期IR通常始于妊娠第12周[3]，主要分為生理性IR和病理性IR[6]。生理性IR是母體為保證更多養分分配至繁殖組織而產生胰島素敏感性降低的一種進程性生理現象；然而，肥胖、炎癥或氧化應激等綜合因素易誘導圍產期母豬IR程度加劇，繼而發生病理性IR，從而降低母豬的生產性能[4]，當前未見相關報道界定生理性IR和病理性IR。母豬圍產期病理性IR的直接結果是泌乳母豬采食量降低[7]，尤其在泌乳早期，母豬因病理性IR通常處于能量負平衡狀態[8]，此時不得不動員自身體儲以滿足泌乳需要，然而體損失過度將延長正常的斷奶發情間隔，降低下一胎次的產仔數[9]。母豬妊娠期肥胖是引發病理性IR的重要原因，肥胖母豬脂肪組織代謝產生促炎因子加劇IR，引起高胰島素血癥，從而降低食欲[10]。同時，母豬妊娠期肥胖將導致胎盤脂質沉積，引起胎盤脂質毒性，影響胎兒發育[11]。并且，母體分娩后不再通過胎盤分配葡萄糖供應胎兒生長繼而導致短期高血糖癥，血糖濃度將會上升200%～250%[12]，與非生產中的母豬相比，母體需要更長的時間以恢復正常血糖濃度[13]。已有確鑿證據表明母體血糖濃度與采食量存在顯著負相關關系[4]。此外，母豬圍產期病理性IR顯著降低新生仔豬存活率[7]，其主要原因可能在于，母豬妊娠后期病理性IR將導致仔豬高胰島素血癥，仔豬分娩后短時間體內胰島素濃度不能快速恢復至正常水平，因此易誘發新生仔豬低血糖癥而導致活力降低，增加仔豬休克或壓死的概率。

2 母豬IR發生機制

生理性IR是母體為保證更多養分分配至繁殖組織而產生胰島素敏感性降低的一種正常生理現象，導致生理性IR的原因主要為：1)葡萄糖是妊娠后期繁殖組織的主要營養來源[14]，除滿足維持需要外，大量葡萄糖將分配至繁殖器官用于滿足胎兒、乳腺發育和泌乳的需要，此時母豬降低自身對胰島素的敏感性，導致胰島素分泌增多，致使生理性IR出現。與妊娠前期相比，妊娠后期胎兒體蛋白質平均日沉積量將提高約19倍[15]，單個乳腺組織的蛋白質沉積量將增加約24倍[16]。同時，與過去40年相比，母豬的繁殖性能已經發生了巨大變化，遺傳選育技術的改進已經使窩產仔數提高約3頭，初生重提高約40%，為了適應增加的產仔數和新生仔豬體增重需要，母豬泌乳期乳產量較過去已經提高了4倍[17]。因此，母豬圍產期必將分配大量營養物質用于繁殖需要，生理性降低胰島素敏感性對繁殖的正常進行有重要意義。2)生理性IR發生與繁殖組織發育和相關激素分泌有關。胎盤催乳素(placental lactogen，HPL)是一種由胎盤滋養層分泌的蛋白質激素，在圍產期生理性IR的發生中起到了關鍵的門控作用[18]。在鼠上的研究表明妊娠后期HPL濃度將會上升30倍；此外，在人上的研究證實胎盤生長激素(placental growth hormone，PGH)的濃度在妊娠后期也將會上升6～8倍，分泌量甚至與垂體生長激素的分泌量相當[19]。HPL和PGH對生理性IR發生有重要促進作用，然而，這2種激素對生理性IR發生的調控機制不甚清楚。

病理性IR的發生與母豬體況和機體脂代謝狀態密切相關。已有確鑿證據表明機體脂肪代謝中間產物和脂肪炎癥因子是導致病理性IR的主要原因，母體肥胖將會不斷積累炎癥因子，提高病理性IR的發生率[20]，故母豬妊娠期體況是影響IR程度的關鍵因素。脂肪組織可高表達多種炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、抵抗素(resistin)等，這些炎性因子通過核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號途徑介導調節下游基因的表達，從而降低胰島素的敏感性[21-22]。其中腫瘤壞死因子是脂肪炎癥因子調控胰島素敏感性的最關鍵因素，其調控胰島素敏感性的途徑主要是通過激活核轉錄因子-κB抑制物激酶(inhibitor of nuclear factor-κB kinase，IKK)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)增加胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)絲氨酸磷酸化水平，從而達到降低胰島素敏感性的目的[23]。同時，氧化應激也是導致病理性IR發生的重要原因，氧化應激主要由機體活性氧(reactive oxygen species，ROS)未得到及時清除所致。研究表明母豬妊娠階段ROS產生量呈現進程性增加，代謝強度的增加與母豬自身抗氧化酶活性的降低加劇了母豬氧化應激水平，嚴重影響母豬的泌乳性能[24]。氧化應激主要通過調控胞內炎癥信號傳導途徑干擾胰島素和胰島素受體結合。胰島素信號途徑始于胰島素與胰島素受體的結合，促使胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)酪氨酸殘基磷酸化，進一步激活下游的磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)，從而激活蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)，氧化應激增強可導致IRS1絲氨酸激酶磷酸化水平降低[25]，降低胰島素受體信號進一步傳遞，從而導致病理性IR。因此，目前的研究觀點認為維持母豬妊娠期良好體況是緩解母豬進程性氧化應激，提高胰島素敏感性，進而提高母豬采食量的重要途徑。

3 營養來源和濃度調控IR

3.1 采食量

母豬泌乳期采食量與IR有顯著相關性。研究表明母豬妊娠期采食量與泌乳期采食量存在負相關關系，妊娠期高采食量導致分娩時母豬體況過肥，引起代謝紊亂，其泌乳期采食量顯著低于瘦母豬[26]。Weldon等[2]利用母豬妊娠期限飼或外源注射胰島素的方法，證實妊娠期限飼可有效提高母豬泌乳期采食量；進一步分析血液指標發現妊娠期限飼組餐后葡萄糖清除率相比對照組提高1倍左右，自由采食組葡萄糖濃度降到半衰期和基礎值時所需時間比限飼組更長，提示自由采食可能降低了胰島素敏感性，導致血漿中葡萄糖、胰島素濃度持續居高不下，誘發圍產期病理性IR；而限飼可能更有利于改善母豬IR。當前關于妊娠期IR與采食量關系的研究較少，生產中對于妊娠期母豬多采用限飼的方法進行飼養。

3.2 飼糧能量來源

脂類是飼糧重要的能量來源，然而母豬對高脂飼糧的攝入會升高血液葡萄糖濃度，導致IR，使用碳水化合物對飼糧中脂肪進行等能替代則顯著提高胰島素敏感性[27]，這可能與以下原因有關：1)脂肪代謝產物包含大量三酰甘油和脂肪酸，均有促炎作用；2)脂肪代謝中間產物如?；o酶A和二酰甘油將直接導致IRS絲氨酸磷酸化水平增加，均會導致胰島素敏感性的降低而誘發病理性IR發生，提示母豬圍產期能量來源的選擇可考慮以碳水化合物代替脂肪的攝入[28]。也有研究報道飼糧添加魚油對母豬圍產期病理性IR有明顯的緩解作用[29]，其機制在于魚油添加可提高血液脂聯素濃度，脂聯素是胰島素有效增敏劑，無論是在健康個體、肥胖個體還是IR個體，均有明顯的效果[30]。魚油調節胰島素敏感性可能與其脂肪酸組成密切相關，魚油富含n-3多不飽和脂肪酸，n-3多不飽和脂肪酸對NF-κB信號途徑有顯著抑制作用[31]；此外，n-3多不飽和脂肪酸可直接誘導過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的活性增加，PPAR-γ激活可直接提高脂聯素的分泌量，繼而增加胰島素敏感性[32]。n-6多不飽和脂肪酸則有促進機體炎癥反應、降低胰島素敏感性的效果，例如，母豬妊娠期飼糧以葵花籽油(n-6多不飽和脂肪酸含量：57.79%)作為能量來源，比棕櫚油組(n-6多不飽和脂肪酸含量：33.54%)有更低的總產仔數、活產仔數和初生窩重，更高的炎癥因子濃度，同時胰島素敏感性也較棕櫚油組更低[33]。近年的研究顯示，中鏈脂肪酸有顯著的抗炎作用[34]，探討中鏈脂肪酸對圍產期母豬胰島素敏感性調控具有重要生產意義；此外，飼糧共軛亞油酸添加也具有緩解病理性IR的效果[35]。

3.3 飼糧纖維水平

妊娠后期飼糧纖維來源和水平可通過調控母豬體況及改善腸道微生態緩解母豬圍產期病理性IR。妊娠母豬飼糧中添加2.2%的魔芋粉(可溶性纖維含量：61%)顯著改善泌乳母豬的生產性能，同時提高圍產期胰島素敏感性，降低系統性炎癥狀態[36-37]；進一步分析原因發現魔芋粉可改善機體氧化應激狀態(減少血漿ROS水平，提高谷胱甘肽過氧化物酶活性)，同時增加羅氏菌屬和艾克曼菌比例，提高胰島素的敏感性；此外，魔芋粉發酵可增加乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸的濃度，減少血液中游離脂肪酸的濃度，有效滿足母豬的飽感并控制體脂的過度沉積，提高胰島素敏感性[38-39]。經產妊娠母豬飼糧中添加2%的可溶性纖維(4.3%瓜爾膠+85.7%預糊化糯玉米淀粉)顯著提高母豬腸道菌群結構的穩定性，同時血漿中丙酸鹽和奇數鏈脂肪酸(C15∶0、C17∶0)的濃度增加，這可能是提高胰島素敏感性的關鍵所在[40]，因為血漿中奇鏈脂肪酸的濃度與母豬IR的風險呈負相關關系[41]。也有研究表明妊娠母豬飼糧中添加5%的大豆油顯著增加母豬血糖曲線下面積，降低葡萄糖清除率；而在此基礎上添加1.5%的菊粉可顯著降低葡萄糖峰值和血糖曲線下面積，同時提高葡萄糖清除率[42]，可能與緩解炎癥反應有關；菊粉添加組顯著降低促炎因子IL-6、脂肪因子瘦素和趨化素循環濃度；菊粉添加導致微生物多樣性提高，可以從一定程度上解釋妊娠期體重和背膘增加以及圍產期炎性狀態的改善；菊粉添加降低了腸道產生炎癥因子的變形菌門的數量，同時也增加了揮發性脂肪酸的產量。妊娠母豬飼糧中添加1.5%菊粉可以提高糞便中產短鏈脂肪酸相關細菌——顫螺菌屬(Oscillospira)和霍氏真桿菌(Eubacteriumhallii)的相對豐度，提高胰島素敏感性[42]。

3.4 功能性添加劑

益生菌是近年被廣泛應用的新型功能性飼料添加劑，部分研究報道了益生菌提高母豬胰島素敏感性的效果。龍廣[43]研究顯示，母豬妊娠期飼糧添加0.01%布拉迪酵母菌有降低母豬妊娠第109天血液胰島素和泌乳第3天葡萄糖濃度的趨勢，顯著降低妊娠第109天血液胰島素分泌指數，改善胰島素敏感性。乳酸菌和酵母菌也被報道有改善母豬胰島素敏感性的作用，例如，母豬妊娠后期飼糧中添加乳酸菌和酵母菌的復合發酵菌液，顯著提高分娩當天血漿抗氧化能力，降低血漿炎癥因子濃度，改善母豬IR狀態[44]；進一步研究發現酵母菌的添加不僅可改善母豬胰島素敏感性，還可通過優化母豬腸道菌群，繼而通過母乳或糞便菌群感染的形式改善后代仔豬腸道微生態平衡[45]，增加仔豬腸道有益菌并降低有害菌豐度，最終提高哺乳仔豬的生長性能。益生菌調控母豬胰島素敏感性可能存在以下3個方面的原因：第一，后腸有益菌發酵產生的揮發性脂肪酸經腸道壁吸收入血后，可能有效降低血液中因分解代謝產生的脂肪酸的濃度，進而改善病理性IR；第二，發酵產生的揮發性脂肪酸降低腸道pH，抑制致病菌繁殖和分布，減少腸道炎癥因子分泌，同時維持腸道上皮細胞屏障功能完整性，提高母豬健康水平；第三，益生菌幫助恢復結腸中雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌的數量，抑制促炎菌群增殖[46]。母豬妊娠期和泌乳期飼糧添加止痢草油顯著提高泌乳第3周采食量，提高第3周平均日增重，并在一定程度上提高體內抗氧化酶活性，降低脂質過氧化程度，減少ROS攻擊DNA，緩解氧化應激；同時，妊娠109 d IR程度有降低的趨勢，表現為胰島素敏感指數顯著高于對照組，表明添加止痢草油改善了胰島素敏感性[47]。作為腸道菌群的“營養物質”，功能性寡糖可促進腸道中特異性的有益菌增殖、減少病原菌增殖、改善腸道屏障功能，進而提高機體免疫能力，腸道菌群及其代謝產物在此作用過程中具有關鍵性作用[6]。此外，也有研究顯示母豬妊娠期飼糧添加400 mg/kg的吡啶甲酸鉻，顯著提高新生仔豬數量、斷奶重，顯著減少妊娠第70、110天母豬血清胰島素、葡萄糖濃度，改善胰島素敏感性[48]。

4 小結與展望

綜上所述，母豬圍產期為滿足繁殖的需要發生生理性IR，而肥胖、炎癥和氧化應激等綜合因素易誘導圍產期母豬發生病理性IR，從而降低母豬的繁殖性能。母豬圍產期HPL和PGH分泌可能是啟動生理性IR的重要因素，脂肪代謝中間產物和脂肪炎癥因子的分泌是導致病理性IR的主要原因。某些營養物質可通過抗炎、抗氧化作用及調整腸道菌群結構等緩解母豬圍產期病理性IR。當前，已有大量研究揭示飼糧因素可調控母豬胰島素敏感性，更深入研究可從以下幾個方面開展：1)探討飼糧碳水化合物來源、可溶和不可溶纖維比例對母豬圍產期IR程度的影響；2)飼糧適宜n-3多不飽和脂肪酸添加量對母豬胰島素敏感性有改善作用，但仍有部分研究認為n-3多不飽和脂肪酸對母豬生產成績有不利影響，因此可進一步確定圍產期母豬飼糧n-3多不飽和脂肪酸添加量以及與n-6多不飽和脂肪酸比例；3)研究表明中鏈脂肪酸有重要的抗炎作用，可繼續探討中鏈脂肪酸對圍產期母豬胰島素敏感性的影響。