提升膠囊企業檢驗數據準確性與有效性的探討

◎ 倪慧慧，呂春紅，章媛媛

（新昌縣食品藥品檢驗檢測中心，浙江 新昌 312500）

膠囊劑是將一定藥物及適宜的輔料裝入膠囊中而成的圓形或橢圓形制劑，生物利用度高、均勻性好、穩定性強，并可掩蓋藥物的不良氣味，易于吞服[1]。膠囊劑在藥品、保健品等行業廣泛使用，其中所使用的空心膠囊以明膠空心膠囊為主。明膠空心膠囊以膠囊用明膠為主要原料，為改善膠囊性能，通常加入其他各種輔料，如表面活性劑十二烷基硫酸鈉、遮光劑二氧化鈦等。膠囊企業為確保生產的明膠空心膠囊質量合格，需對明膠空心膠囊及相關原輔料進行檢驗檢測。藥品質量檢驗的目的，是根據藥品檢驗的相關標準，通過科學的檢測方法取得相關數據，出具可靠的技術報告和結論，為提高產品質量及加強質量管理提供保證[2]。但在藥品的檢測中，影響檢驗數據的因素很多，檢測過程中的每一個環節都會影響檢驗結果。因此，如何提升膠囊企業檢驗數據的準確性與有效性，是需要解決的重點問題。

1 檢驗結果的影響因素分析

1.1 人員因素

人員因素是影響檢驗數據的主導因素，人員素質及業務能力直接關系到檢驗數據的準確性及有效性。人員培訓不到位、職責不清晰、檢驗能力欠缺、未按照標準文件進行操作等都是人員因素中較常見的問題，檢驗相關人員的職業道德素養也會影響檢驗數據的準確性與有效性。例如，檢測人員基本功不扎實，導致稱量、移液、定容等一系列基本操作不準確，給檢驗結果帶來系統誤差或偶然誤差。

1.2 儀器設備因素

儀器設備是出具檢測數據的重要手段之一，儀器設備的選擇、使用、管理及維護直接決定出具數據的準確性及有效性。2020年版GMP規定：“應當確保檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經過校正，所得出的數據準確、可靠”。膠囊企業涉及的儀器有：電子分子天平、高溫爐、干燥箱、恒溫水浴鍋、凍力測試儀、pH計、電導率儀、紫外可見分光光度計、消解儀、原子吸收儀、氣相色譜儀、黏度計、培養箱及高壓蒸汽滅菌器等，部分企業可能存在設備設施落后的情況，尤其是一些大型設備，如氣相色譜儀、原子吸收儀等自動化程度較低，存在儀器誤差。設備管理不規范，未對儀器進行有效的維護保養及校正，也會使儀器性能降低，影響正常使用。

1.3 取樣因素

為確定樣品的質量情況，需進行取樣檢測，科學取樣是保證檢驗數據可靠有效的重要因素。新的膠囊用模具可能對重金屬元素鉻有一定的污染，導致同一批次產品不同時間段生產的明膠空心膠囊鉻檢測結果存在不一致的情況。膠囊用明膠為薄片或粉粒，顆粒大小不一致，均一性較差。取樣環境不符合要求，不僅會污染樣品，還可能會影響微生物檢測結果。

1.4 環境因素

環境也是影響檢驗數據準確性與有效性的因素之一。在檢驗過程中，要控制好實驗室溫度、濕度、粉末以及氣壓等因素，確保實驗室環境的干凈整潔規范，盡量減少外界環境對檢測結果的影響[3]。實驗室溫濕度是影響儀器性能的重要因素，會影響光學儀器、色譜儀器、電子儀器的精密度，出現檢驗偏差。實驗室溫濕度控制不當，會使微波消解儀腐蝕出現故障，會引起紫外可見分光光度計機械部件和光學部件的腐蝕，使儀器光能不足，產生雜散光、噪音等，影響儀器性能。

1.5 記錄及文件控制因素

原始數據是最初觀察和活動的結果，也是對項目、工藝或研究報告改進和評估的必要條件[4]。部分企業可能存在數據記錄不規范不完整的現象，原始記錄缺少可追溯性。文件是整個檢驗過程的依據，文件內容不應過于籠統，應具有可操作性和嚴謹準確性，文件的生效、分發、作廢等均應按照相關程序管理。膠囊企業應對《中華人民共和國藥典》等相關標準及時進行跟蹤，如出現增補本，需對相關文件進行及時變更。

2 提升膠囊企業檢驗數據準確性與有效性的策略

2.1 加強人員培訓、提高專業素質

2020年版GMP要求：“所有人員應明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關的要求，并接受必要的培訓，包括上崗前培訓和繼續培訓”。結合GMP要求與膠囊企業的實際情況，可以從三方面來提升人員素質。①建立健全培訓考核制度。膠囊企業要加強并重視人員的培訓，對員工定期進行考核，并及時對培訓的實際效果進行評價，確保檢驗人員持證上崗。②加強員工的職業道德素養，勤懇工作，敬業做事，對每一個數據負責，對每一份原始記錄負責，確保檢驗結果真實有效。③加強人員培訓、切實提高檢驗能力。培訓工作充分到位，檢驗人員需對《中華人民共和國藥典》的凡例、通則及質量標準文件、儀器操作規程等有全面深刻了解，理論知識與實踐操作相結合。例如，膠囊用明膠中透光率的檢測，藥典規定“取本品7.5 g”，根據稱量要求結合藥典凡例，確定樣品的稱量范圍為7.46～7.54 g，所選用的天平需精確到小數點后兩位，藥典要求分別在450 nm和620 nm的波長處測定透光率。檢驗人員如果能了解在450 nm和620 nm測透射比的意義（450 nm處的透光率一定程度上能反應溶液的顏色，620 nm處的透光率反應溶液的濁度，但兩者又有關聯），就能根據問題針對性的進行分析，確保從本質上提高藥品質量檢驗的效果。

2.2 儀器設備準確運行

為確保儀器設備準確運行，必須對儀器設備嚴格控制，做到定期檢查、定期維護保養，發現問題及時解決。維護保養的過程中要有計劃書，并將儀器狀態以及每次維護方式記錄下來。這樣不僅能提高儀器的使用壽命和效率，更能提高監測數據的準確性[5]。例如，電子分析天平需按計劃書定期進行校驗，并及時記錄。使用電子分析天平時確保在有效期內，每天開機后，先對天平進行自檢，再用砝碼進行校驗，使用前需確認水平儀內空氣氣泡是否位于圓圈中央，隨時保持儀器及臺面清潔干燥，天平框罩內放置硅膠干燥器并及時更換，稱量物灑落在天平上必須馬上清潔，以免腐蝕天平，影響天平的靈敏度和準確性。明膠空心膠囊測黏度時需用到平氏黏度管，黏度系數與流出時間的乘積為黏度的結果，黏度管在長時間使用過程中系數會發生變化，因此必須定期對黏度管進行校驗確保黏度系數的準確性。企業應建立儀器設備使用、校準和維護的操作規程。

2.3 取樣應具有代表性、科學性

科學地抽取具有代表性的樣品，是保證檢驗數據準確性與有效性的重要環節。取樣區域的潔凈度級別設計需要和生產區域保持一致[4]。企業應建立取樣操作規程，對取樣人員進行培訓并授權。取樣操作應科學、規范、迅速，取樣過程不得造成二次污染，對拆包的樣品及時復原，不影響拆包樣品的質量。隨機抽取并具有代表性，對抽取的樣品充分混勻后再進行分裝。

2.4 合理控制實驗室環境

要對檢測過程的環境進行必要的控制，確保工作環境滿足檢驗檢測的要求，以避免環境對檢驗結果造成干擾。對互相有影響的實驗區域進行有效控制防止交叉污染，如鉻前處理場所與部分理化檢測場所分開，有效避免重金屬元素對鉻檢測的影響。檢測氣相項目氯乙醇與環氧乙烷時應注意通風櫥的干擾。配置標準溶液時，應注意實驗室的溫度、玻璃儀器的溫度、溶液的溫度盡量控制在20 ℃左右。尤其是標準品原液的溫度，如剛從冰箱里拿出，需平衡至室溫（20 ℃）再使用，避免溫度對體積的影響。用容量法分析樣品時，如膠囊用明膠中亞硫酸鹽測定、二氧化鈦中酸堿度測定以及十二烷基硫酸鈉中堿度、氯化鈉與硫酸鈉的測定均需用到滴定液，滴定液的標定過程也需嚴格控制溫度，以減少溫度對體積的影響，否則需對滴定體積進行溫度修正。

2.5 完善原始記錄及文件

所有的記錄應及時、原始、完整，確保能通過原始記錄“復現”檢驗過程。記錄不得涂改，在檢驗過程中，原始記錄確實存在錯誤需要更改的情況，可以在錯誤處劃兩條平行線，將正確的數據填在上方，并加蓋修改人蓋章或簽字。為更好的體現原始記錄的可追溯性，應盡可能能通過檢驗設備自動打印，如給電子分析天平添加打印機，所有的稱量數據都通過電子天平打印機自動打印并附在原始記錄上，作為原始記錄的一部分進行保存。

文件是質量保證系統的基本要素，企業應建立和保持控制其質量管理體系的文件程序，明確文件的標識、生效、變更和作廢，防止使用無效作廢的文件。結合崗位制定相應操作規范，使檢測工作有據可依、有典可查，提高工作效率和準確度[6]。樣品檢驗規程文件不要只復制《中華人民共和國藥典》藥典正文部分，應結合實際可以列出計算公式，關鍵注意事項等。例如，十二烷基硫酸鈉重金屬的測定，可增加注意事項：因鈉鹽對瓷坩堝有腐蝕性，重金屬第二法灰法階段用鉑坩堝。明膠空心膠囊及膠囊用明膠鉻的測定增加注意事項：整個實驗室過程涉及的玻璃器皿及消解管需在酸液浸泡24小時及以上，用純化水清洗去除痕量元素，晾干后使用。膠囊企業還涉及到劇毒品的使用，膠囊用明膠中砷鹽檢測時用到的砷標準品，明膠空心膠囊氯乙醇測定時用的氯乙醇標準品，應有相應的管理規程，并建立試劑配制、使用、銷毀的記錄。

3 結語

藥品檢驗是保證藥品質量的重要環節，在質量控制中起著重要作用。膠囊企業一定要重視藥品的檢驗工作，完善質量管理體系，規范原始記錄及文件，提高人員素質，增強人員意識，確保儀器設備狀態正常有效，檢驗環境符合文件法規要求，科學取樣，規范檢測，確保檢驗數據的準確性與有效性，提高企業核心競爭力，促進膠囊產業綠色發展。