二甲雙胍抗糖尿病患者消化系統腫瘤分子機制的研究進展

譚志強，何立，江妍霞

糖尿病是一種以長期高血糖為特征的代謝性疾病，癥狀通常包括尿頻、口渴和食欲增加。如果不及時治療，糖尿病會引起多種并發癥，其中急性并發癥包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態或死亡；嚴重的長期并發癥包括心血管疾病、卒中、慢性腎臟病、足部潰瘍、神經損傷、眼睛損傷和認知障礙［1］。二甲雙胍是常用的降糖藥，臨床上主要用于2型糖尿病的治療，其主要通過抑制肝臟中的胰高血糖素實現血糖降低［2］。二甲雙胍有獨特的優勢：減輕體質量，保護心腦血管，降低三酰甘油和總膽固醇，價格便宜，不良反應極少［3］。自1995年二甲雙胍被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于2型糖尿病治療以來，其因安全穩定的降糖效果及心血管保護作用而受到內分泌專家的青睞，并已成為2型糖尿病患者的一線治療藥物。二甲雙胍能降低2型糖尿病患者的癌癥發病率的觀點最早由EWANS等［4］在2005年提出，目前研究證實，二甲雙胍不僅能夠使糖尿病患者多種腫瘤的發生率降低，而且還能使其預后得到改善［5］。本文就二甲雙胍抗糖尿病患者消化系統腫瘤的分子機制進行綜述。

1 二甲雙胍抗腫瘤相關分子機制

與注射胰島素或服用其他糖尿病治療藥物相比，服用二甲雙胍的獲益更大，并且二甲雙胍降低糖尿病患者腫瘤發生率的作用與其劑量呈正相關［6］。進一步研究表明，二甲雙胍不僅有抑制腫瘤細胞增殖的作用，還能誘導其凋亡及周期阻滯，在體內、體外均能發揮直接的抗腫瘤作用［7］，提示二甲雙胍有可能為腫瘤的治療提供了一個新的輔助治療選擇。但目前二甲雙胍抗腫瘤機制尚不十分明確，比較認可的觀點為二甲雙胍通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路和微小RNA（miRNA）發揮抗腫瘤作用［8］。AMPK通路是細胞能量代謝的重要途徑，二甲雙胍通過激活AMPK使三磷腺苷（ATP）消耗減少而生成增加，導致腫瘤細胞的合成受抑制，從而發揮抗腫瘤作用［9］。miRNA是內源性非編碼RNA，在細胞生長發育、分化及細胞周期、細胞凋亡等許多重要的細胞活動過程具有重要的作用［10］。研究發現miRNA在許多腫瘤性疾病中均出現異常表達，并可作為腫瘤抑制因子或者腫瘤促進因子而在腫瘤的發生和發展中發揮重要作用。二甲雙胍可以通過調控多種miRNA使腫瘤細胞的增殖受到抑制、侵襲性降低并抑制上皮間質轉化（EMT）以及促進腫瘤細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的目的，如胰腺癌、膽管癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌、胃癌等［11-14］。

2 二甲雙胍抗食管癌的相關分子機制

食管癌是消化系統常見的惡性腫瘤，近些年其在我國的發病率不斷升高，5年生存率出現下降趨勢［15］。目前無論是手術還是放化療治療食管癌的臨床效果及患者預后均不能令人滿意，盡管目前有一些新藥物（包括靶向藥）應用于食管癌的治療，但多數患者在完全緩解后出現其他部位的轉移，預后依然較差。近期大量流行病學研究數據顯示，二甲雙胍能夠有效減少多種實體腫瘤的發生、侵襲和轉移［16］。LI等［15］用大鼠進行食管癌的體外實驗，先誘導大鼠患上食管癌，再使用二甲雙胍對其進行治療，結果表明二甲雙胍可以抑制食管癌細胞的生長且呈劑量依賴性，可以使腫瘤細胞周期停滯和促進腫瘤細胞凋亡。HONJO等［17］研究證明，因二甲雙胍靶向腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），所以二甲雙胍對食管腫瘤細胞的生長有抑制作用并且能夠使食管腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶（5-Fu）的敏感性增強。

胰島素或胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）是食管癌細胞的重要生長因子。IGF與其受體結合后可以激活下游的PI3K/ATM/mTOR信號通路并促進食管癌細胞的增殖，而二甲雙胍能抑制食管癌細胞IGF受體（IGF-IR）的表達，減少IGF-IR/PI3K/ATM/mTOR信號通路的激活，從而發揮抗食管癌作用［18-19］。有部分研究者致力于在腫瘤特有屬性框架下對二甲雙胍的多層面作用進行研究，發現二甲雙胍在抑制腫瘤轉移方面具有突出作用，不僅可以降低腫瘤細胞的侵襲性、調節腫瘤細胞的周期，還可以促進腫瘤細胞的凋亡［20-23］。二甲雙胍主要通過降低細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶的表達而發揮抑制食管癌細胞轉移的作用［24］。此外，對食管癌細胞系的研究表明，二甲雙胍能通過下調miR-497而抑制miR-497/PELP1軸，抑制腫瘤形成并減弱腫瘤細胞遷移和侵襲的能力［18］。在一項基于瑞典糖尿病人群的隊列研究中，與未使用二甲雙胍者相比，使用二甲雙胍者患食管癌的風險總體降低〔HR=0.68，95%CI（0.54，0.85）〕［25］，由此可見，二甲雙胍能延緩食管癌的發展進程，降低食管癌發生率。

3 二甲雙胍抗胃腸癌的相關分子機制

胃腸癌是發生于消化道的惡性腫瘤，也是全球主要的癌癥相關致死性疾病。2015年我國胃癌及結直腸癌新增病例數量分別約為67.91萬及37.63萬［26］。雖然傳統的治療策略（手術切除病灶、術后化療及輔助治療）能一定程度地延長胃腸癌患者的生存期，但是仍然可能出現并發癥、復發或腫瘤轉移等情況，不能完全治愈，而新的技術以及藥物用于治療胃腸癌仍需進一步探索和研究。

體外實驗已證實，二甲雙胍能有效抑制胃癌細胞的生長，并且這種抑制作用呈劑量依賴性［27］。二甲雙胍可以使腫瘤細胞周期停滯，促進腫瘤細胞凋亡［28］，不僅如此，二甲雙胍還能夠抑制胃癌細胞的侵襲和轉移，有研究發現與未應用二甲雙胍者相比，應用二甲雙胍患者血清培養出的胃癌細胞的侵襲能力明顯被破壞［29］。胃癌的發病涉及mTOR的激活，抑制mTOR信號通路可以達到抑制胃癌的效果。HAN等［30］研究了二甲雙胍對胃癌細胞及正常胃細胞凋亡情況的影響，發現二甲雙胍主要通過AMPK/mTOR信號通路抑制生存素的表達來誘導人胃癌細胞的凋亡，同時在二甲雙胍作用下胃癌細胞表現出劑量依賴性mTOR信號通路的減弱。隨后在小鼠體內模型中同樣證實，使用二甲雙胍后腫瘤組織中mTOR信號通路被明顯抑制，腫瘤體積變?。?1］。

目前胃癌的治療手段仍然有限，因此胃癌的預防具有極其重要的意義。胃癌的危險因素有很多，其中幽門螺桿菌感染是重要危險因素之一，根除幽門螺桿菌可以有效預防胃癌的發生。有研究納入行幽門螺桿菌根除治療的糖尿病患者（隨訪病例數為7 266例，中位隨訪年限為7.1年），其中僅37例發生胃癌，表明使用二甲雙胍能夠顯著降低胃癌發生率〔調整后的 HR=0.49，95%CI（0.24，0.98）〕［32］。KIM 等［33］進行的隊列研究顯示，與不使用二甲雙胍治療的糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的糖尿病患者胃癌發生率低，表明二甲雙胍可降低胃癌的發生風險，同時二甲雙胍的用藥持續時間與胃癌發生風險的降低呈正相關。最近一項薈萃分析結果顯示，服用二甲雙胍可以使胃癌發生風險降低24%［34］。

結直腸癌是全世界第三高發的惡性腫瘤，隨著我國經濟水平與人均壽命的提高，我國居民的結直腸癌發病率也呈現上升態勢。WANG等［35-36］發現結直腸癌的EMT現象與腫瘤的進展相關，而這一轉化過程可以被二甲雙胍抑制，預示著2型糖尿病合并結直腸癌患者使用二甲雙胍可以獲得更好的生存預后。近年發現的結直腸癌中二甲雙胍的作用機制還包括激活Wnt、Notch、TGF、JAK-STAT等多種信號通路［36］。同時二甲雙胍在結直腸癌相關臨床試驗中多顯示出積極的結果。早在2005年，EVANS等［4］通過對11 876例新發糖尿病患者進行回顧性分析發現，與未服用二甲雙胍的患者相比，服用二甲雙胍的患者腸癌的發生風險低。隨后許多學者不斷深入研究，一項納入11項研究的薈萃分析結果顯示，接受二甲雙胍治療的糖尿病患者結直腸癌的發生率降低25%［38］。HOSONO等［39］研究結果顯示，26例結直腸癌患者連續每天服用250 mg的二甲雙胍后異常隱窩病灶明顯減少。MIRANDA等［40］進行的研究共納入50例難治性轉移性結直腸癌患者，聯合使用二甲雙胍（850 mg，2次/d）和5-FU治療，主要觀察終點是8周時腫瘤控制率，結果顯示患者中位總生存期（overall survival，OS）為7.9個月，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為1.8個月，8周時達到腫瘤控制者11例（22%）；達到腫瘤控制的11例患者中位OS為16.2個月，而且肥胖患者獲益更加明顯。以上數據證實使用二甲雙胍治療難治性晚期結直腸癌患者具有一定的潛在治療活性，即二甲雙胍在治療糖尿病的同時具有治療結直腸癌的作用。

4 二甲雙胍抗胰腺癌的相關分子機制

胰腺癌是一種惡性腫瘤，已成為第二大致死性腫瘤，僅次于肺癌［41］。對胰腺癌的探索研究發現，二甲雙胍能通過增加miR-34a的表達而引起其靶蛋白Notch、Slug和Snail的表達量降低，從而抑制胰腺癌細胞EMT［42］。同時腫瘤的生長需要豐富的血供，這就依賴腫瘤新生血管的形成，而血管內皮生長因子（VEGF）是目前已知的血管新生促進因子中作用最強的。LI等［43］通過對胰腺癌細胞系進行研究發現，二甲雙胍能抑制腫瘤的血管生成，其作用機制是上調miR-140-5p并使其靶向基因VEGF表達量降低，進而實現抑制腫瘤血管生成的作用。

回顧性病例對照研究發現，二甲雙胍可降低2型糖尿病患者胰腺癌的發生率以及改善患者預后［44-45］。一項關于胰腺癌伴發糖尿病的研究共納入1 916例患者，其中接受二甲雙胍治療的患者1 098例（57.3%），接受其他降糖藥物治療的患者818例（42.7%），結果顯示使用二甲雙胍治療者和未使用二甲雙胍治療者平均生存期分別為5.5個月和4.2個月；在校正多項混雜因素后，使用二甲雙胍治療者與未使用二甲雙胍治療者相比，死亡風險降低12%，表明二甲雙胍的使用與提高胰腺癌患者的生存時間有關［45］。對于胰腺神經內分泌癌患者，二甲雙胍也有同樣顯著的保護作用。一項針對晚期胰腺神經內分泌癌的研究共納入445例患者，結果顯示，伴發糖尿病的患者中位PFS（32.0個月）顯著長于無糖尿病患者（15.1個月）〔調整后的HR=0.63，95%CI（0.50，0.90），P=0.000 2〕［46］。

5 二甲雙胍抗肝癌的相關分子機制

肝癌是一種惡性度非常高的惡性腫瘤，目前其確切的發病機制并不完全清楚。研究表明2型糖尿病可以使肝癌的發生風險增加2～3倍［47-49］。脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）是聯系脂質合成與腫瘤發生的重要紐帶，目前已被認定是一種癌基因，是不良預后的分子標志物［50］。惡性腫瘤增殖和代謝旺盛，脂質合成代謝快［51］，因此抑制或降低FASN的表達或可以成為一種新的治療癌癥的方法。目前研究發現通過延長二甲雙胍的作用時間或增加其藥物濃度可以降低FASN蛋白的表達，從而減少肝癌細胞的增殖［52-53］，其機制在于二甲雙胍使HepG2細胞中的AMPK激活、抑制mTOR途徑，從而降低FASN蛋白表達［54］。此外，二甲雙胍還能誘導和改變與抗腫瘤機制相關的miRNAs的表達。在肝癌細胞中，二甲雙胍通過激活AMPK通路而下調mTOR復合體和IGF-1/Akt通路，導致p53介導的細胞周期停滯，降低miR-23a，并減少肝癌細胞中cyclin D1和cyclin E的生成來抑制肝癌細胞的增殖［55-56］，但二甲雙胍對癌細胞miRNA的作用是直接作用還是通過AMPK通路介導，尚待進一步研究證實。SINGH等［57］進行的薈萃分析結果顯示，與未使用二甲雙胍治療者相比，二甲雙胍可使2型糖尿病患者肝癌發生率減少50%，提示二甲雙胍可有效降低肝癌發生率。

6 結語

多數流行病學研究表明二甲雙胍能有效抑制多種惡性腫瘤的發生和發展，并且有一定的治療和改善預后的作用。此外，細胞和動物實驗表明二甲雙胍不僅能抑制腫瘤細胞增殖還能殺傷腫瘤細胞。因此，二甲雙胍有成為抗癌藥物或者輔助抗癌藥物的潛力。目前臨床試驗已經證實二甲雙胍可以有效延長多種消化道腫瘤（如食管癌、胃腸癌和胰腺癌）伴糖尿病患者的生存期；但是，二甲雙胍對非糖尿病腫瘤患者是否具有同樣的療效，如果也有療效，那么最合適的劑量是多少，這些仍需進一步探索。雖然關于二甲雙胍的抗腫瘤機制研究仍然存在許多的不確定性，但隨著科研水平的不斷提高，對二甲雙胍的抗腫瘤機制以及療效進行更深入透徹的分析后，將來二甲雙胍很有可能為消化系統腫瘤的治療開辟新的天地。

作者貢獻：譚志強進行文章的構思與設計，文獻/資料整理，撰寫論文；何立進行文獻/資料收集；江妍霞進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。