抗血管靶向藥物相關性高血壓的治療進展

鄭志鵬 張衛 李熾昌

(1廣東藥科大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510080；2東莞市人民醫院)

以往由于惡性腫瘤的預后較差，化療藥物的心血管毒副作用并不突出。但隨著早期腫瘤檢測技術水平的不斷提高、抗腫瘤藥物的快速更新和普及，腫瘤患者的生存率和生存期得到了極大的提高〔1〕。許多腫瘤晚期患者并不是死于癌癥復發，有相關數據顯示，心血管疾病是導致癌癥存活者長期死亡率的第二大病因〔2～5〕。與化療相關的潛在心血管毒性包括高血壓、心功能不全、心律失常等。從2000年至今，美國腫瘤心臟病學協會、國際腫瘤心臟病協會的成立，中國腫瘤心臟病學專家研討會的召開及歐洲心臟病學會(ESC)提出的《2016年ESC關于癌癥治療和心血管毒性的立場文件》和意大利《腫瘤心臟病學臨床對策共識文件》，為抗腫瘤治療過程中出現的心血管損害的規范化防治提供了依據，以提高患者的生存率和生活質量。但目前對于腫瘤藥物治療相關性高血壓的防治標準尚未統一，而其臨床需求已日益迫切。在化療藥物中，抗血管生成靶向藥物是最常見的引起高血壓發生的一類藥物，本文對抗血管生成靶向藥物相關性高血壓的臨床防治進行綜述。

1 抗血管靶向藥物相關性高血壓發病機制及現狀

新生血管的形成在腫瘤的發生和遠處轉移中起著至關重要的作用，而抗血管生成靶向藥物是一類通過使現有的腫瘤血管正常化和抑制腫瘤新生血管形成，使腫瘤微環境(TME)發生改變，從而達到抗腫瘤療效的抗腫瘤藥物〔6〕。根據抗腫瘤治療的作用機制，目前臨床上常用的抗血管生成靶向藥物大致可分為兩類，一類是以貝伐單抗為代表的針對血管內皮生長因子(VEGF)的中和性單克隆抗體，其作用機制主要與抗VEGF相關〔7，8〕；另一類則是以舒尼替尼等為代表的小分子多靶點受體的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，主要通過抑制包括血管內皮生長因子受體(VEGFR)和表皮生長因子受體(EGFR)等在內的蛋白質酪氨酸激酶(PTK)途徑來發揮抗腫瘤作用〔9，10〕。無論是VEGF抗體還是TKIs，其在發揮抗腫瘤療效的同時，也常引起腫瘤藥物相關性的高血壓，但目前其具體機制仍未明確，有相關研究提示這可能與一氧化氮(NO)合成的減少、微循環的稀疏化、Ca2+通道的激活、腎功能的損害、內皮素(ET)-1的激活、氧化應激反應、鹽敏感性的增加等引起血壓升高相關〔11～20〕。在抗腫瘤的臨床治療中，不同的抗血管生成靶向藥物引起的高血壓發生率及血壓升高程度有一定的差異，即使是同一類型藥物，其誘發高血壓的概率也不相同，如在TKIs類型藥物中，帕納替尼的高血壓發生率為>50%，帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼、卡波替尼為31%～40%，舒尼替尼、索拉非尼為21%～30%；而在單克隆抗體類型藥物中，貝伐單抗的高血壓發生率為21%～30%，西妥昔單抗、雷莫蘆單抗為11%～20%。上述差異可能與抗腫瘤藥物的作用機制、治療劑量/方案、所治療的腫瘤類型、不同年齡的治療人群、高血壓病史等眾多因素相關〔21～24〕。

2 抗血管生成靶向藥物相關性高血壓的管理

抗血管生成靶向藥物相關性高血壓管理的理想目標是在降低患者心、腦、腎及血管等并發癥的發生率和死亡總危險的同時，不降低甚至增強其抗腫瘤治療的效果。目前，在全球范圍內尚無關于抗血管生成靶向藥物相關性高血壓管理的臨床指南，因而在臨床實際工作中，腫瘤科或心內科醫生常采用高血壓管理指南指導臨床治療。由于2017年美國成人高血壓指南的高血壓診斷標準與2018年歐洲及我國高血壓指南存在較大差異，故推薦不同地區人群采用不同的指南標準。

2012年，美國國家癌癥研究所心血管毒性小組就抗血管生成靶向藥物相關性高血壓的評估和管理提供了指導〔25〕，這一內容也在歐洲心臟病學會的《2016年ESC關于癌癥治療和心血管毒性的立場文件》中得到強調〔22〕。該小組提出，對于有計劃使用抗血管生成靶向藥物治療的患者，均應評估其心血管并發癥和存在的危險因素，在第一個治療周期內每周監測血壓，后續每2～3 w內至少監測一次血壓。對于血壓超過140/90 mmHg的患者應接受抗高血壓的治療；對于血壓正常、在使用VEGF抑制劑治療后出現舒張壓升高超過20 mmHg的患者，也建議啟動降壓治療。如果血壓值大于160/100 mmHg，在存在頑固性高血壓或高血壓危象的情況下，應考慮停止或減少抗血管生成藥物的使用。Touyz等〔26〕建議，在血壓大于130/80 mmHg的VEGF抑制劑治療患者中就應該使用降壓藥物，將其收縮壓降至130 mmHg以下，最好低于120 mmHg，其降壓臨界值與美國最新的2017年高血壓指南相一致〔27〕。而2018年的ESC高血壓指南則繼續以傳統的界限定義高血壓(>140/90 mmHg)，并沿用和強調了美國國家癌癥研究所心血管毒性小組提出的關于抗血管生成靶向藥物相關性高血壓的評估和管理指導意見〔28〕。

2.1生活方式干預 根據高血壓的發病機制和相關危險因素而進行生活方式的干預，在任何時間、對任何高血壓患者都是合理、有效的治療，這也在眾多指南中得到了認可，其主要包括減少鈉鹽攝入、增加鉀的攝入、合理均衡膳食、控制體重、戒煙限酒、適當運動、減輕精神壓力和保持心理平衡等。

2.2藥物治療 對于抗血管生成靶向藥物相關性高血壓，其降壓藥物的選擇通常遵循各國的高血壓一線治療指南。2018年歐洲高血壓指南提出腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制劑和鈣離子通道阻滯劑(CCB)可被考慮為抗血管生成靶向藥物相關性高血壓首選的藥物〔28〕，但目前仍沒有充足的臨床證據表明一種藥物優于另一種藥物〔22，29，30〕。

2.2.1血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB) 研究提示RAS可以通過促進VEGF或EGFR表達誘導血管生成和腫瘤生長，ACEI/ARB可通過阻斷RAS而抑制血管生成和腫瘤生長轉移〔31〕，改善患者預后，但這在不同腫瘤類型、特征或分期中有所差異〔32〕。在抗血管生成靶向藥物相關性高血壓中，ACEI/ ARB可能是治療TKI誘導的高血壓的首選抗高血壓藥物，特別是對伴有心力衰竭和(或)蛋白尿的患者〔33〕。ACEI還能增加內皮細胞產生釋放NO，可能在NO減少相關性高血壓中具有良好的降壓作用〔34〕。有研究報告，同時接受VEGF抑制劑和ACEI/ARB治療的轉移性腎細胞癌患者比接受其他抗高血壓藥物治療的患者具有更高的生存率〔35，36〕，但這一發現在Sorich等〔37〕匯集來自不同試驗數據的分析中并沒有得到證實。

2.2.2鈣離子通道阻滯劑 由于二氫吡啶類CCB主要通過舒張血管達到降壓效果，其在VEGFR-TKI誘導的高血壓治療中被認為是一線治療藥物〔22，28〕，特別是對于需要聯合多種藥物治療的高血壓患者〔34〕。Kalaitzidis等〔33〕研究提示CCB可作為TKI誘導的高血壓治療的第一線選擇。而有相關研究表明硝苯地平能夠誘導VEGF分泌而起到促進血管生成作用，但其結果的可信度及在實際臨床工作中的指導作用有待商榷〔38〕。

非二氫吡啶類CCB如維拉帕米、地爾硫卓等藥物是細胞色素P4503A4酶的抑制劑，可與舒尼替尼、索拉非尼等經細胞色素P450途徑代謝的化療藥物相互作用，導致血液中藥物濃度增加而引起VEGFR-TKI中毒〔22，39〕，因此VEGFR-TKI相關高血壓患者在使用此類藥物時需謹慎。

2.2.3β受體阻滯劑 有文獻報道β受體阻滯劑在皮膚和葡萄膜黑色素瘤中發揮有效的抗腫瘤作用〔40〕，還可能會改善胰腺腺癌患者的存活率〔41〕，但目前關于β受體阻滯劑治療抗血管生成靶向藥物的臨床資料仍較少。由于NO的減少在抗血管生成靶向藥物相關高血壓的發病機制中起著關鍵作用，增加NO產生的藥物如奈比洛爾和具有額外的血管擴張作用的卡維地洛，可能在抗血管生成靶向藥物相關高血壓中具有治療作用〔26〕。

2.2.4利尿劑 雖然利尿劑是治療原發性高血壓的常用藥物，但其在治療抗血管生成靶向藥物誘導的高血壓方面可能比CCB或ACEI/ARB的降壓療效差〔42〕。此外，由于VEGF抑制劑可導致嚴重腹瀉和潛在脫水，使用利尿劑容易出現電解質紊亂和QT延長等風險〔22〕。但對于使用ACEI/ARB、CCB均不能很好控制血壓的患者，則應考慮使用氯沙利酮和氫氯噻嗪等噻嗪類利尿劑，特別是由VEGF抑制劑引起鹽敏感性增高的高血壓〔11〕。

2.2.5其他 針對 VEGF 抑制劑所導致的NO分泌減少，磷酸二酯酶抑制劑西地那非通過增強NO的作用效果，顯示出了較好的抗高血壓效果〔23〕。有文獻報道在使用ACEI和二氫吡啶鈣通道阻滯劑等藥物降壓無效時，特別是在頑固性高血壓中，硝酸鹽類藥物能有效地控制血壓，但可能會影響抗腫瘤療效〔34〕。此外，有臨床前數據表明，內皮素受體拮抗劑可用于預防抗血管生成藥物所致的高血壓和蛋白尿〔43〕。然而，這些藥物的臨床經驗非常有限。

綜上，高血壓是化療藥物，特別是抗血管生成靶向藥物治療過程中常見的不良反應。但目前對抗腫瘤藥物相關性高血壓的臨床管理缺乏相應的規范或指南文件。因此，在根據一線高血壓治療指南的基礎上，早期評估心血管風險、動態監測血壓、及時有效地啟動降壓治療和適時減量或終止抗腫瘤藥物，在抗腫瘤藥物相關性高血壓的臨床管理中顯得尤為重要。