難治性腸易激綜合征診治的研究進展

謝欣，陳敏，葉坤，趙俊，魏慶雙，吳巧鳳，李志剛*，余曙光*

腸易激綜合征（IBS）是臨床常見的功能性胃腸病（FGIDs）之一，與腸道菌群失調、胃腸道低度炎癥、黏膜免疫激活、腸道通透性增加、食物不耐受、胃腸運動障礙、內臟高敏、腦-腸交互紊亂、遺傳和心理社會因素等有關［1］。IBS臨床表現為由多種病理因素引起的癥狀群［2］，主要包括但不限于腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、排便不盡感、排便緊迫感等。排除已發表文獻中有異質性的流行病學研究，IBS全球發生率為1.1%～35.5%，其中亞洲國家的平均發生率為9.6%［3］。各洲IBS診療指南推薦的一線藥物尚未統一［4］，且多數患者的癥狀經過一線藥物治療后不能得到改善，特別是伴有“神經質、癥狀與壓力相關、軀體障礙”的患者（約占58%）療效欠佳尤為明顯［5］，于是將這類患者定義為難治性腸易激綜合征（RIBS）。RIBS患者常伴有心理癥狀或廣泛的腸外癥狀［6］，以致病癥難以根除、反復求醫而浪費大量的醫療資源［5］。

1 IBS難治的原因

1.1 病因和發病機制復雜，治療難以靶向 IBS的病理生理學改變尚未完全闡明，基于腦-腸軸的神經-內分泌-免疫因素相互交錯可能是IBS的根本發病機制，這使得IBS患者癥狀復雜、各不相同［7］，成為IBS管理中的主要挑戰［8］。再者腸道微生物在腦-腸互動中起著紐帶作用［9］，腦-腸-菌軸使IBS發病機制再增一環［10］，單一靶點治療效果欠理想。另外，IBS癥狀持續過程還與腸道慢性、低級別、亞臨床炎癥有關［11］，不利的心理因素亦可導致持續低度炎癥，繼而使癥狀復發或加重。加之遺傳［12］、環境、飲食、生活習慣等因素影響，導致IBS“慢性、易反復”［13］。

1.2 臨床癥狀復雜，對癥治療療效欠佳 多數IBS患者的主訴中至少有一種非結腸癥狀［5-6］，如焦慮障礙（驚恐障礙、廣場恐怖癥等）、抑郁障礙、心悸、失眠、惡心、肌痛、對事物喪失興趣、易疲勞、注意力不集中、性交困難以及泌尿科和婦科癥狀等，涉及多器官多系統，這些軀體障礙和精神共病使IBS癥狀更加難以緩解且反復出現，對癥治療療效欠佳。IBS患者易對治療效果不滿意，卻又對“治愈”抱有不切實際的期望，可能是IBS難治的另一原因。

1.3 缺乏診斷指標，無法精準治療 診斷IBS尚無特異性指標，同時IBS與其他功能性疾病（如功能性消化不良、原發性纖維肌痛綜合征等）在癥狀上有重疊，與乳糖吸收不良、膽汁酸性腹瀉、小腸細菌過度生長等疾病在癥狀上也頗為相似，而這些疾病常因檢測困難被籠統診斷為IBS［14］。另外，醫生拒絕沒有生物學指標的診斷在一定程度上也阻礙了IBS的積極診療。新加坡一項研究顯示，未第一時間接受正規治療而尋求自我用藥的人群中，有36.8%符合IBS診斷標準［15］。諸多原因導致IBS診斷不易明確，盲目治療療效差，可能是導致疾病遷延成為RIBS的另一原因。

1.4 外在因素 引起IBS癥狀發生或加重的因素包括既往胃腸炎病史、飲食、慢性應激、憩室炎和手術等，而焦慮和抑郁是所有年齡段患者病癥反復的危險因素［16］。KLEM等［17］調查發現＞10%的感染性腸炎患者會發展為IBS，這比沒有患過感染性腸炎的個體高4倍。另外醫生不同的處理方式會對患者預后造成不同的影響，LACKNER等［18］認為關注患者的治療目的、治療預期等可能有助于提高治療質量。

2 RIBS的定義及診斷標準

目前，對于RIBS尚無精確且統一的定義或診斷標準。查閱國內外各臨床試驗中的RIBS患者納入標準發現，學者們在治療史（一線藥物治療無效）、病程（IBS癥狀≥12個月）、病情〔腸易激綜合征病情嚴重程度評分（IBS-SSS）≥75分〕［19］方面有較為統一的見解。

比利時學者HOLVOET等［20］認為RIBS患者需滿足≥3個月常規治療失敗。美國學者WINDGASSEN等［21］認為RIBS患者必須接受過一線藥物治療，且癥狀未改善超過12個月。美國學者LACKNER等［22-23］在評價認知行為療法（CBT）治療RIBS療效時將接受藥物治療后仍腹痛并伴有中重度IBS癥狀（癥狀頻率≥2 d/周）的患者定義為RIBS。日本學者KAWANISHI等［24］認為經標準藥物治療無效且IBS嚴重程度達中、重度〔日本版腸易激綜合征病情嚴重程度評分（IBS-SI-J）≥175分〕者為難治。中國學者HUANG等［25］將RIBS定義為對目前可用的IBS治療方案無效，如飲食控制、抗生素或益生菌治療、抗抑郁藥或心理治療等。德國學者CRUZ-AGULIAR等［26］研究納入的RIBS患者IBS癥狀均超過2年，且經飲食控制、抗菌或益生菌治療、解痙劑或其他藥物治療癥狀不能充分緩解。英國學者KROUWEL等［27］將RIBS定義為對藥物治療無效且診斷后癥狀持續時間超過12個月或更長時間。英國學者EVERITT等［19］納入的RIBS患者須滿足羅馬Ⅲ診斷標準、IBS-SSS≥75分、一線藥物治療后IBS癥狀持續時間≥12個月。英國學者FORD等［28］認為RIBS應具有胃腸道癥狀嚴重、癥狀持續時間長、破壞性強、對常規藥物治療無效等特點。

3 RIBS的治療

現有的指南及專家共識推薦的IBS藥物治療包括解痙藥、抗抑郁藥、益生菌、抗生素、5-羥色胺調節劑、促分泌劑等，但常規藥物治療多不能改善IBS患者的癥狀，尤其是心理及軀體共病［29］，此亦是IBS難治的主要原因。1980年前后學者們逐漸開始重視IBS患者共存的精神障礙，并致力于研究替代療法［30］，同時解決IBS患者心理問題及軀體障礙。FORD等［31］通過對IBS心理治療效果進行系統評價及Meta分析發現，CBT、放松療法、多成分心理療法、催眠療法和動態心理療法均是有益的。相關指南也推薦RIBS患者在使用一線藥物的基礎上加以非藥物治療［32-33］。但是，BLACK等［29］認為心理治療的效果可能被高估了。目前關于RIBS治療方法的研究多集中于精神藥物治療及心理治療。

3.1 CBT CBT是由BECK在20世紀60年代［34］提出的一種有結構、短程、調整認知取向的心理治療方法，主要著眼點在患者不合理的認知問題上，旨在幫助IBS患者識別對功能、癥狀和精神健康有負面影響的思想和不恰當的行為模式［8］。過去10年科研工作者驗證了許多心理療法，其中CBT是最有效的［35］。但是成本高、專業治療師缺乏、交通和時間不便等問題是傳統CBT在推廣過程中的主要障礙。為了解決此類問題，國外進行了不同形式、不同規模CBT之間的有效性比較［22，29］。EVERITT等［19，36-37］評估了基于電話傳遞的CBT（TCBT）、基于網絡傳遞的CBT（WCBT）和常規治療（TAU）的有效性，發現與TAU相比，TCBT和WCBT均是治療難治性中重度IBS的有效方法，其中TCBT依從性更高、效果更好，且TCBT和WCBT只需治療師遠程指導，解決了醫務人員匱乏的問題。LACKNER等［22］招募436例RIBS患者進行了標準CBT（S-CBT）、家庭CBT（MC-CBT）、IBS教育（EDU）療法療效評估，結果表明在改善IBS癥狀方面MC-CBT療效至少與S-CBT一樣。

3.2 精神藥物治療 RIBS患者普遍存在心理癥狀或腸外功能性共病（EIFD），是導致患者健康相關生存質量（HRQOL）降低和腸道癥狀負擔增加的主要原因［6］。WINDGASSEN等［21］發現抑郁嚴重程度與IBS癥狀嚴重程度呈正相關，多數合并精神障礙的患者經常規治療效果欠佳。UDO等［38］指出RIBS患者身體癥狀和精神癥狀之間的界限非常模糊，社會環境對患者病情影響尤為重要，同時也影響治療效果，建議精神科醫生早期介入患者治療過程。游樂卿等［39］使用小劑量阿米替林治療84例難治性腹瀉型IBS，發現阿米替林可緩解IBS癥狀且隨訪1年治愈率為72%。精神藥物或心理治療針對中樞神經系統和自主神經功能障礙，是一種有效的RIBS治療方法［6，40］。

3.3 催眠療法 在20世紀80年代中期，英國曼徹斯特的學者首創催眠療法并成功地利用腸道催眠療法（GHT）治療了重度RIBS。GHT主要通過催眠治療師利用想象技術給予患者關于如何管理消化系統以減少疼痛和不適的建議，對胃腸生理過程如胃酸分泌、胃排空、結腸運動等有一定影響，也可降低內臟敏感性［41］。MOSER等［42］利用GHT+治療性會談（SMT）與單純SMT治療90例RIBS患者，治療后46例GHT+SMT患者中28例（60.8%）和44例SMT患者中18例（40.9%）癥狀改善，15個月后GHT+SMT患者中54.3%和SMT患者中25.0%的患者癥狀改善。2019年FLIK等［43］招募了342例分別接受個人催眠治療（142例）、集體催眠治療（146例）、疾病知識教育治療（54例）的IBS患者，結果表明集體催眠療效并不遜色于個體催眠，9個月后隨訪治療效果的差異仍然存在。但是催眠療法和所有的行為療法一樣，可獲得性差和治療師缺乏是限制其推廣應用的主要阻礙，且療效非常依賴于治療師技術，同時還需要患者規律完成家庭練習，否則治療很可能會失敗［44］。

3.4 糞便微生物移植（FMT） FMT指把經過處理的健康人糞便液灌到患者腸道內、重建患者腸道菌群以治療疾病的方法。HOLVOET等［20］對以腹脹為主的RIBS患者進行FMT隨機對照試驗，發現與自體糞便移植相比，FMT可有效緩解IBS癥狀，單次FMT后21%的患者癥狀緩解超過1年，而行自體糞便移植的患者這一比例為5%。李寧等［45］使用菌群移植治療2 010例腸道疾病患者，其中119例IBS患者移植后3、12、36個月臨床治愈率分別為53.8%（64/119）、45.0%（36/80）和6/15，臨床改善率分別為21.0%（25/119）、26.2%（21/80）和4/15。FMT操作看似簡單，但需進行嚴格的糞便篩選、處理流程和實驗，并進行糞便菌種檢測、菌群耐藥性微生物篩查等，以避免潛在風險。

3.5 生物反饋治療 生物反饋治療基于操作性條件反射原理通過儀器設備將人體不同心境信號變化反饋給患者，從而達到調控行為的目的。DOBBIN等［46］對RIBS患者分組進行心源性生物反饋治療（HRV生物反饋）或催眠療法，結果發現生物反饋治療和催眠療法在緩解RIBS癥狀方面有類似的臨床療效，而生物反饋治療因所需專業知識較少是更具成本效益的選擇。同時該技術還結合了心腦交互理論的最新成果，以期通過心-腦-腸軸改善RIBS癥狀。

3.6 其他治療方法

3.6.1 手術治療 LAM等［47］為6例以便秘為主且符合胃腸道動力障礙診斷的RIBS患者行全結腸切除和回直腸吻合術/造口術，術后其健康相關生命質量（HRQOL）評分均較術前有所改善，且改善程度與患者是否存在腸道組織病理異常及動力障礙程度有關。

3.6.2 手法治療 ATTALI等［48］采用手法（類似于推拿振法）治療RIBS，結果顯示手法治療可降低患者直腸敏感性，緩解患者腹脹和疼痛。

3.6.3 正念療法 ZOMORODI等［49］研究結果表明，正念療法在減輕IBS癥狀方面比CBT更有效，且在維持長期療效方面更有優勢，同時正念療法是一種多成分的方法，可以通過正念技能（如呼吸意識、飲食意識等日常注意事項）減輕IBS癥狀，推薦RIBS患者使用。

3.6.4 電刺激治療 MEARIN等［50］指出，可使用植入電極刺激L3～4骶神經改善IBS患者的頑固性便秘、腹痛、腹脹等癥狀。

3.6.5 綜合治療方法 BERENS等［51］針對RIBS提出了綜合性治療模型，即結合心理動力療法（PDT）、GHT和CBT等治療元素將所有維度整合到腦-腸軸的生物-心理-社會模型中，以多組分多角度解決IBS患者管理問題。

3.7 中醫藥治療 現有的關于中藥和針灸治療IBS的證據質量普遍較低，且多為普通型IBS，尚缺乏針對RIBS的有效性及安全性研究。CHEN等［52］通過對比中藥痛瀉要方與安慰劑治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的療效發現，在改善IBS-D總體癥狀、腹痛、腹脹方面，痛瀉要方明顯優于安慰劑，但療效受到中藥成分及其純度的影響［32］。MANHEIMER 等［53］進行的Meta分析表明針刺治療IBS療效存疑，針刺和假針刺產生的臨床效應接近。目前成都中醫藥大學RIBS團隊受國家重點研發計劃資助，聯合北京中醫藥大學相關團隊一起開展針刺輔助治療RIBS的臨床多中心隨機對照試驗，有望借此契機得出針刺在RIBS療效上的高質量證據，繼而指導或培養相關專業技術人員。

4 結語

迄今為止，IBS的發病機制尚未明晰，腦-腸互動紊亂理論可能是其根本的發病機制。目前RIBS一線藥物治療療效差，心理治療、糞便移植、生物反饋治療等療效尚可但實踐性及推廣性不佳。在全面驗證非藥物治療有效性及安全性的基礎上，結合具有多靶點多效應治療優勢的中醫藥治療方法，形成聯合、全面的綜合性臨床管理方案有望在未來突破RIBS治療瓶頸。

作者貢獻：謝欣、陳敏進行文章的構思與設計；葉坤進行文獻/資料收集；謝欣、趙俊進行文獻/資料整理；謝欣撰寫論文；陳敏進行論文的修訂；魏慶雙、吳巧鳳負責文章的質量控制及審校；謝欣、李志剛、余曙光對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“腸易激綜合征”“難治性”“難治”“定義”“診斷”“診斷標準”“治療”為中文關鍵詞檢索中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺；以“irritable bowel syndrome”“IBS”“refractory”“definition”“diagn osis”“test”“treatment”“therapy”為英文關鍵詞檢索PubMed、Web of Science。檢索策略采用主題詞及其自由詞相結合的方式，檢索時間為建庫至2020年10月。本文主要納入與主題相關的近6年發表的文獻，并側重于難治性腸易激綜合征的定義、診斷和治療的新方法，排除無法獲取全文、與難治性腸易激綜合征臨床診斷和治療相關性較弱、非英文或中文文獻及內容、觀點有重疊的文獻。