新型生物制劑在炎癥性腸病中的臨床應用：現狀與未來

王英德

在過去的十余年里，抗腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）制劑等生物制劑在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）治療方面的應用逐年增多。臨床研究表明，抗TNF-α制劑治療克羅恩病（Crohn's disease，CD）的4周臨床應答率為64%，黏膜愈合率為33%［1］，提示抗TNF-α制劑治療CD可以獲得較高的臨床應答率與黏膜愈合率。然而，也有研究表明，約1/3的CD患者采用抗TNF-α制劑治療后會出現原發性［2］和繼發失應答［3-4］。此外，抗TNF-α制劑還能夠增加患者罹患機會性感染（如肺結核）、惡性腫瘤（如非黑素瘤皮膚癌）等不良事件的風險［5-7］。因此，抗TNF-α制劑的臨床應用存在一定局限性。

隨著新型生物制劑不斷涌現，IBD的治療進入到“百花齊放”“百家爭鳴”的生物制劑時代。目前，國內外用于治療IBD的新型生物制劑主要包括抗黏附分子制劑、抗白介素12/23因子制劑及JAK抑制劑等。新型生物制劑具有療效好、安全性高、給藥方便等優點。近年來，我國相關部門陸續批準了多個新型生物制劑治療IBD的適應證，國內外相關指南亦以較高證據等級推薦其用于IBD的一線或二線治療。本文就包括抗黏附分子制劑、抗白介素12/23因子制劑及JAK抑制劑在內的新型生物制劑在IBD中的應用現狀、作用機制、療效、安全性及應用前景進行評述，以期為新型生物制劑在IBD患者中的規范、合理應用提供參考。

本文要點：

自從2006年首個生物制劑——抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）制劑英夫利昔單抗在我國獲批用于治療克羅恩病（CD），國內炎癥性腸病（IBD）患者臨床緩解率、黏膜愈合率均明顯提高，但在治療過程中患者繼發性失應答率及機會性感染、惡性腫瘤等不良事件發生風險升高，臨床應用存在一定局限性。

隨著新型生物制劑陸續在國內獲批上市，IBD的治療進入到生物制劑時代。維得利珠單抗是唯一具有腸道高選擇性的新型生物制劑，可作為包括潰瘍性結腸炎（UC）和CD在內的中重度IBD患者的一線治療藥物，并處于新型生物制劑“安全金字塔”的頂層；烏司奴單抗起效快、安全性高，可作為中重度CD患者尤其是伴有腸外表現及全身表現的活動期CD患者的一線治療藥物，且給藥方式為首劑靜脈滴注、之后皮下注射，有利于增加患者長期用藥依從性；JAK-1抑制劑托法替布為口服小分子制劑，對于UC也有較好療效，但在國內尚未獲批上市，而由于其可增加患者血栓栓塞癥及皰疹病毒感染發生風險，因此國外指南僅推薦其作為UC患者的二線治療藥物。

可以預見，隨著國內用藥經驗不斷增加及藥物價格不斷下調，新型生物制劑在臨床上將被廣泛應用，甚至會取代傳統治療藥物而成為IBD藥物治療的主體。

1 新型生物制劑在IBD中的應用現狀

1.1 抗黏附分子制劑 抗黏附分子制劑可特異性地與淋巴細胞表達的整合素結合并阻斷其與黏膜血管地址素細胞黏附分子1（mucosal addressin cellular adhesion molecule-1，MAdCAM-1）相互作用，進而阻止淋巴細胞從血液向炎癥組織遷移和歸巢，最終達到抑制腸道炎癥的目的［3］。維得利珠單抗是抗黏附分子制劑的代表藥物，具有腸道專一性，能夠特異性拮抗腸道α4β7整合素異源二聚體，但其起效較為緩慢，達到臨床應答的時間至少為2周。FEAGAN等［8］研究結果顯示，潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者采用維得利珠單抗治療第6周臨床緩解率為47.1%，黏膜愈合率為40.9%；SANDBRORN等［9］研究結果顯示， CD患者采用維得利珠單抗治療第6周臨床緩解率為14.5%。上述兩個臨床研究表明，維得利珠單抗治療IBD起效較慢，其原因可能與維得利珠單抗的作用機制有關：維得利珠單抗雖可特異性地結合α4β7整合素異源二聚體［10-11］，但作用靶點為炎性反應上游信號通路，對已經歸巢的淋巴細胞及其分泌的細胞因子無抑制作用，因此無法在短期內發揮抗炎作用。然而，也正是因為上述作用機制，才使得維得利珠單抗的抗炎作用較為持久。此外，維得利珠單抗是唯一具有腸道高選擇性的新型生物制劑，對于病變局限于腸道的中重度IBD患者具有更好的臨床治療效果，且誘發機會性感染的風險極低。

FEAGAN等［12］研究結果顯示，既往未接受過抗TNF-α制劑治療的UC患者使用維得利珠單抗和安慰劑第6周臨床應答率分別為53.1%和26.3%〔相對危險度（RR）=2.0，95%CI（1.3，3.0）〕，第52周臨床緩解率分別為46.9%和19.0%〔RR=2.5， 95%CI（1.5，4.0）〕；經抗TNF-α制劑治療失敗的UC患者使用維得利珠單抗和安慰劑第6周臨床應答率分別為39.0%和20.6%〔RR=1.9，95%CI（1.1，3.2）〕，第52周臨床緩解率分別為36.1%和5.3%〔RR=6.6，95%CI（1.7，26.5）〕。上述研究結果提示維得利珠單抗對于經抗TNF-α制劑治療失敗的UC患者仍有效，且既往未接受過抗TNF-α制劑治療的UC患者短期臨床應答率及長期緩解率明顯高于經抗TNF-α制劑治療失敗者。

在安全性方面，維得利珠單抗處于新型生物制劑“安全金字塔”的頂層。COLOMBEL等［13］通過綜合分析6項臨床研究發現，采用維得利珠單抗治療的2 380例IBD患者在用藥期間及52周隨訪過程中僅18例（＜0.1%）發生惡性腫瘤，發生梭狀芽孢桿菌感染、膿毒血癥、肺結核等嚴重感染者占比亦很低（約為0.6%）。

總之，維得利珠單抗作用持久、安全性高，國內外相關專家共識/意見均推薦其作為治療IBD的一線藥物，而最新的歐洲克羅恩病和結腸炎組織（European Cron's and Colitis Organisation，ECCO）及美國胃腸病學會（American College of Gastroenterology，ACG）指南均推薦其作為治療中重度IBD的一線藥物。

1.2 抗白介素12/23因子制劑 研究表明，白介素12和白介素23不僅存在于腸黏膜組織，而且存在于全身多個器官系統，并能夠通過刺激輔助性T細胞（Th）1和Th17細胞增殖而發揮促炎作用［14］。烏司奴單抗是抗白介素12/23因子制劑的代表藥物，能夠阻斷白介素12和白介素23的生物學功能。此外，由于烏司奴單抗對腸道及腸外炎性反應均具有抑制作用，因此其對伴有腸外及全身表現的中重度CD患者的治療效果優于其他新型生物制劑。FEAGAN等［15］進行的UNITI-1研究結果顯示，741例對生物制劑失應答或出現不良反應的中重度CD患者使用不同劑量烏司奴單抗（130 mg/kg或6 mg/kg）治療第6周臨床應答率分別為34.3%、33.7%，均明顯高于使用安慰劑者（21.5%）（P≤0.003）；UNITI-2研究結果顯示，628例經傳統治療藥物（激素、免疫抑制劑）治療失敗或出現不良反應的中重度CD患者使用不同劑量烏司奴單抗（130 mg/kg或6 mg/kg）治療第6周臨床應答率分別為51.7%、55.5%，亦均明顯高于使用安慰劑者（28.7%）（P＜0.001）。LEE等［16］研究表明，23%的CD合并肛瘺患者在使用烏司奴單抗治療1年內肛瘺愈合。

SANDBORN等［17］研究結果顯示，兒童及青年CD患者使用烏司奴單抗治療36周期間嚴重不良反應發生率為17.1%，與使用安慰劑者嚴重不良反應發生率相似。BAR-GIL SHITRIT等［18］通過為期24周的隨訪發現，106例CD患者使用烏司奴單抗治療期間不良反應發生率僅為2.8%，提示烏司奴單抗安全性亦很高。

烏司奴單抗起效快、安全性高，除可作為中重度CD患者尤其是伴有腸外表現及全身表現的活動期CD患者的一線治療藥物外，也可作為其他新型生物制劑治療效果不佳時的轉換治療藥物。荷蘭的一項前瞻性臨床試驗結果顯示，經維得利珠單抗治療失敗的中重度CD患者轉用烏司奴單抗治療第52周臨床緩解率為46%，明顯高于使用維得利珠單抗者（27%）（P=0.004），提示經維得利珠單抗治療失敗的中重度CD患者轉用烏司奴單抗的療效可能更優［19］。

一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗共納入961例中重度UC患者以評估烏司奴單抗誘導和維持治療中重度UC的有效性和安全性，結果顯示：不同劑量烏司奴單抗（130 mg/kg或6 mg/kg）誘導治療（8周）的臨床應答率分別為51.3%、61.8%，明顯高于使用安慰劑者（31.3%）（P＜0.001）；在維持治療階段，使用烏司奴單抗（90 mg/12周或90 mg/8周）第52周患者臨床緩解率分別為38.4%、43.8%，亦明顯高于使用安慰劑者（24.0%）（P=0.002、＜0.001），證實了烏司奴單抗治療中重度UC的有效性［20］。一項真實世界研究發現，采用烏司奴單抗進行挽救治療的19例難治性UC患者中10例達到臨床緩解標準［21］。因此，烏司奴單抗可作為伴有腸外表現及全身表現的IBD 患者的首選治療藥物，也可作為經其他新型生物制劑治療失敗的IBD患者的挽救治療藥物。

需要指出的是，烏司奴單抗的給藥方式為首劑靜脈滴注、之后皮下注射，有利于增加患者長期用藥依從性。目前我國批準的烏司奴單抗的適應證僅為CD，相信隨著臨床研究的不斷深入，烏司奴單抗在不久的將來亦能獲批用于治療UC。

1.3 JAK抑制劑 JAK共有4種亞型，即JAK-1、JAK-2、JAK-3、酪氨酸激酶2（TYK-2）。JAK抑制劑是一種全新的小分子口服制劑，可通過阻斷細胞內炎癥通路而發揮抗炎作用［22］；嚴格意義上講，JAK抑制劑不屬于生物制劑范疇，但學界習慣將JAK抑制劑與新型生物制劑一起探討。目前上市的JAK抑制劑主要包括托法替布和非戈替尼，其中托法替布主要抑制JAK-1/JAK-3，而非戈替尼則選擇性抑制JAK-1［23-24］。關于托法替布的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，1 139例中重度UC患者使用托法替布（10 mg/次，2次/d）治療第8周臨床緩解率為18.5%，明顯高于使用安慰劑者（8.2%）（P=0.007）；在維持治療階段，隨機給予對托法替布有臨床應答的593例中重度UC患者兩種劑量托法替布（5 mg/次，2次/d或10 mg/次，2次/d）治療44周，結果顯示其臨床緩解率分別為40.6%、34.3%，均明顯高于使用安慰劑者（11.1%）（P＜0.001）［25］。

WINTHROP等［26］根據托法替布劑量將1 157例UC患者分為高劑量組（10 mg/次，2次/d，n=196）和低劑量組（5 mg/次，2次/d，n=198）并分析其治療1年內不良反應發生情況，結果顯示：高劑量組患者中出現帶狀皰疹者占比為5.1%（10/196）〔每100例患者年帶狀皰疹發病率（IR）=6.64，95%CI（3.19，12.22）〕，明顯高于低劑量組的1.5%（3/198）〔IR=2.05，95%CI（0.42，6.00）〕和安慰劑組的0.5%〔IR=0.97，95%CI（0.02，5.42）〕。此外，托法替布用以治療UC患者還存在發生嚴重感染、血栓栓塞、心血管事件、胃腸道穿孔、血脂異常及惡性腫瘤等風險［26-27］。由上可知，雖然托法替布對中重度UC有一定治療效果，但不良反應較多，且不良反應發生率與其劑量呈正相關，因此不建議將其作為UC的一線治療藥物。另外，已有研究證實JAK抑制劑對CD療效不佳［28］，但JAK-1選擇性抑制劑非戈替尼對CD可能有一定療效［29］。

目前，部分國家已批準托法替布用于治療UC，但我國尚未批準JAK抑制劑用于治療IBD。因此，JAK抑制劑治療IBD患者的臨床療效還需進一步深入研究。就IBD患者依從性而言，托法替布和非戈替尼均為新型小分子口服生物制劑，是需長期維持治療患者較為方便的選擇。

1.4 其他新型生物制劑 研究表明，SMAD7蛋白可通過與轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）結合而抑制下游炎癥通路、引發腸道炎癥，因此，腸道炎癥的發生也可能與SMAD7基因過表達有關［30］。孟格森（Mongersen）是一種新型反義小鏈寡核苷酸口服制劑，可通過有效降解SMAD7轉錄產物mRNA而抑制SMAD7蛋白的表達，進而發揮抗炎作用。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅱ期臨床試驗結果顯示，活動期CD患者分別接受10、40、160 mg/d的孟格森治療28 d后臨床應答率分別為37%、58%、72%，明顯高于使用安慰 劑 者（17%）（P=0.04、＜0.001、＜0.001）［31］，但由于之后的Ⅲ期臨床試驗證實該藥對活動性CD療效不明顯，因此對該藥的進一步研發已停止［32］。雖然SMAD7蛋白及TGF-β1介導的腸道炎癥通路還有待進一步探討，但以上研究無疑為治療IBD的新型生物制劑的研發提供了新思路，而小分子口服靶向藥物或將成為新型生物制劑未來的研發方向。

2 小結與展望

隨著關于IBD的基礎及臨床研究不斷深入，尤其是近年來生物制劑的廣泛使用，IBD的治療目標逐漸從“臨床緩解”向“黏膜緩解”和“透壁愈合”“組織學愈合”轉變，近期有學者提出將“改變疾病進程”作為IBD治療目標［33］。IBD的治療策略強調綜合性及個體化，涉及藥物治療（包括5-氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等）和非藥物治療（包括白細胞吸附治療、糞菌移植、營養治療等），而新型生物制劑僅是IBD藥物治療的一部分。與糖皮質激素、免疫抑制劑等傳統治療藥物相比，新型生物制劑因作用于特定靶點、具有不同抗炎機制而能夠有效降低IBD患者住院率及手術率，具有療效好、不良反應發生率低、安全性高等優勢。目前，新型生物制劑在國際上的應用已日趨成熟，國內相關用藥經驗也在不斷增加，相信隨著國內藥物價格的不斷下調，新型生物制劑將在臨床上得以廣泛應用，甚至會取代傳統治療藥物而成為IBD藥物治療的主體。

本文無利益沖突。