骨關節炎疼痛相關危險因素研究進展*

徐波，邢潤麟，茆軍，張農山，李曉辰，張力，肖延成，吳鵬，王培民

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029）

骨關節炎（Osteoarthritis,OA）是臨床最常見的關節疾病之一，是導致關節慢性功能障礙的常見原因[1]。疼痛是骨關節炎最突出的癥狀，也是促使患者就診的主要原因[2]。如何有效控制疼痛一直是骨關節炎治療的巨大挑戰，具有重要的臨床意義。疼痛體驗是一種復雜的現象，受心理、神經等多方面因素影響。導致骨關節炎疼痛的確切病因和機制尚不清楚，本研究通過文獻檢索，回顧并整理與骨關節炎疼痛相關的研究報道，總結與骨關節炎疼痛相關的危險因素，以期為臨床有效治療骨關節炎提供思路。

1 骨關節炎疼痛相關危險因素

1.1 遺傳因素

臨床發現個體間疼痛體驗存在較大差異，這可能是因為個體間疼痛敏感性存在較大差異，遺傳因素在其中發揮重要作用[3]。早期流行病學研究表明，疼痛敏感性本身是可遺傳的，不同特征疼痛的遺傳率在9%～60%[4]。其中，ZHAI 等[5]通過研究估計膝關節疼痛的遺傳概率為44%。多種基因被發現與疼痛狀態相關，但在不同人群和不同疼痛條件下存在較大差異，除遺傳學研究中樣本大小、疼痛定義等原因之外，骨關節炎復雜的疼痛表型也是重要的干預因素[6]。近年來，全基因組關聯研究在識別疾病風險等位基因方面取得了突破性進展，然而在人類疼痛方面的研究卻一直落后于其他領域。

目前，有6 個基因被證實與骨關節炎疼痛相關：COMT、SCN9A、TRPV1、P2X7、PCSK6和TACR1[7-12]。研究發現，在髖部骨關節炎患者中，COMT基因存在一種能降低兒茶酚胺降解酶活性的常見基因突變，這與髖部疼痛密切相關。但研究者沒找到該基因與膝關節疼痛的相關性[7]。SCN9A是一種能編碼電壓門控鈉離子通道的基因，對疼痛相關信號的傳遞至關重要。在一項含578 例骨關節炎患者的研究中，該基因被證明與疼痛相關[8]，這在另一項更大規模的研究中得到了證實[9]。最近的研究表明，TACR1基因與關節結構破壞之間有相關性，并在其他研究中得到了重復性驗證[10]。遺傳因素是骨關節炎發病的重要因素，因此從表觀遺傳和易感基因兩方面對骨關節炎疼痛的發生機制進行更深入研究，有望為骨關節炎疼痛的治療帶來革命性改變。

1.2 關節結構損傷

骨關節炎疼痛通常被認為是關節周圍局部組織損傷引起的傷害性疼痛。骨關節炎的病理改變主要發生在無神經和血管分布的軟骨組織，該軟骨組織不會直接產生疼痛，疼痛感覺的產生更可能來自于軟骨組織損傷釋放的碎屑或其他化學物質[13]。軟骨下骨、鄰近骨膜、滑膜、關節周圍韌帶、關節囊等均有豐富的神經支配，神經纖維可將外周疼痛信號傳遞至脊髓。

然而，某項影像學研究已報道骨關節炎的影像學改變與疼痛嚴重程度并不存在線性關系[14]。一項系統性文獻回顧發現，15%～76%的膝關節疼痛患者存在影像學改變，15%～81%的影像學骨關節炎患者存在膝關節疼痛，這可能是因為X 射線對引起疼痛的潛在病理改變不敏感[15]。最近的一篇文獻綜述表明，21 項研究中只有13 項發現骨關節炎疼痛與MRI 表現存在相關性，除了骨髓水腫和滲出性滑膜炎之外[16]，其他關節結構性損傷和疼痛之間的證據水平均有限，甚至相互矛盾。以上證據表明，關節結構的損傷是骨關節炎疼痛的危險因素之一，但并不起決定性作用。盡管如此，臨床治療時應同樣重視關節結構損傷的阻斷和修復，如積極控制關節炎癥反應、保護軟骨、矯正關節力學結構等。

1.3 肥胖/炎癥

縱向研究的證據表明，肥胖（甚至在兒童時期）是慢性疼痛發展的一個重要風險因素，這表明肥胖更可能是疼痛的原因而不是后果。脂肪組織被認為是一種重要的內分泌器官，負責產生和釋放促炎細胞因子、脂肪因子。肥胖患者體內的細胞因子和炎癥標志物顯著增加，如C 反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子、瘦素等[17]。炎癥被逐漸證明是聯系肥胖與疼痛的關鍵環節。

機械負荷的增加也是聯絡肥胖和疼痛的潛在機制之一，尤其是下肢的機械負荷。在膝關節骨關節炎患者中，1 級或2 級以上肥胖的人有更大的膝關節應力峰值[18]，體重減輕已被證明能有效降低膝關節應力。關節應力的增加可導致異常的生物力學環境，因此在肥胖患者中可觀察到更大的結構損傷。組織損傷的破壞產物也可觸發炎癥標志物的釋放，這些生物標志物水平的升高導致疼痛程度的加重，進而刺激更多炎癥標志物的釋放[19]。越來越多的證據表明，炎癥可導致神經興奮的閾值降低，并增強痛覺感受器對閾上刺激的反應，隨后發展為中樞神經系統敏化[20]。肥胖已經成為全球嚴重的公共衛生問題，不僅對成年人有危害，對兒童健康同樣是一種威脅，雖然肥胖與疼痛關系的具體機制仍不完全明確，但減輕體重已被證明能有效改善疼痛，所以控制體重也需要骨關節炎患者的重點關注。

1.4 神經因素

多項研究表明骨關節炎疼痛屬于神經病理性疼痛，周圍和中樞敏化的相互作用是其潛在機制[21]。關節損傷和炎癥可導致相關介質的釋放，使初級傳入神經元敏化，降低閾值并增加周圍痛覺感受器對閾上刺激的反應程度（外周敏化）[22]。因此，在敏化狀態下，正常的關節運動也可引起疼痛，異常的機械刺激則可導致過度的疼痛反應。外周神經活動的增加進一步導致中樞神經系統對疼痛處理的改變，包括對外周輸入更敏感、背根神經元接受域的擴大，以及大腦皮層的激活、敏化和修飾(中樞敏化)[23]。研究者使用定量感覺測試分析和功能磁共振成像證實骨關節炎患者確實存在中樞敏化[24]。骨關節炎中樞敏化的存在可能預示著疼痛程度更嚴重、持續時間更長、范圍更大，傳統鎮痛藥不能有效控制這些癥狀。因此，更深入透徹地研究中樞敏化機制、開發特異性靶向藥物，對骨關節炎疼痛及其他疾病疼痛的治療具有重要意義。

1.5 心理因素

心理因素已被證明是骨關節炎疼痛的關鍵驅動因素。抑郁和災難化情緒與疼痛嚴重程度的增加、疼痛閾值的降低、對治療的低反應性存在正相關性。心理因素通過行為、認知、神經生理學等多種相互作用途徑對疼痛產生影響，其具體機制可能包括中樞神經系統對疼痛的處理功能障礙、基因易感性等[25]。多項研究表明，術前存在抑郁和對疼痛敏感的骨關節炎患者，在全膝關節置換術后更有可能出現高疼痛評分[26]。由于疼痛和心理因素的相互作用關系，目前并不能確定它們之間的因果關系，有待進一步研究。

2 疼痛表型分類

近年來，已經有多項對骨關節炎表型的研究。一項涉及24 項研究的系統綜述表明，基于研究中提出的關鍵變量，存在6 種骨關節炎表型：慢性疼痛（中樞敏化、炎癥、代謝綜合征、骨與軟骨代謝、異常機械負荷，以及輕微關節疾病[27]。DEVEZA 等[28]通過回顧34 項觀察性研究以鑒定K 型骨關節炎表型，較差的臨床預后與疼痛敏感、抑郁、影像學改變、BMI、肌肉力量、炎癥相關。盡管骨關節炎的病理機制與疼痛的產生機制是否相同仍然是未知的，但表型的鑒定仍然可為臨床針對不同亞型提供更為準確、有效的治療。

從臨床角度出發，鑒定骨關節炎疼痛表型并根據其表型進行治療具有重要意義。雖然根據骨關節炎疼痛特征來識別疼痛表型尚無一致意見，但已有研究基于單一疼痛維度和橫斷面研究設計來識別疼痛表型。研究中最常見的觀察對象是：心理因素、疼痛敏感性、合并癥和肥胖[28]，但對結構性因素以及包括上述因素在內的多個疼痛維度的研究卻很少。迄今為止，只有一項橫斷面研究在多個疼痛維度中確定K 型骨關節炎的4 種疼痛表型：高水平合并癥、膝關節高度敏感性、嚴重的心理壓力及輕微的關節疾病[29]。此研究通過影像學觀察評估結構改變，但未發現與骨關節炎疼痛相關的MRI 改變，如滲出性滑膜炎[31]。骨關節炎發病機制的復雜性及對其機制缺乏深入透徹的理解，均給準確鑒定骨關節炎表型和疼痛表型帶來巨大挑戰。目前尚無鑒定骨關節炎疼痛表型的核心數據，盡管遺傳因素在疼痛發生中起重要作用，但臨床治療上更關注后天可以干預的因素。因此，關節結構、神經和心理因素對骨關節炎表型的識別至關重要。

3 小結

目前，臨床針對骨關節炎的治療主要是控制疼痛。非甾體類抗炎藥一直是控制骨關節炎疼痛的主要藥物，但這些藥物作用效果不明顯。關節內糖皮質激素注射和關節置換術在骨關節炎治療中也發揮重要作用，兩者都側重于干預疼痛的外周機制，但臨床發現上述治療措施常常不能有效控制疼痛，很多骨關節炎患者在髖關節和膝關節置換術后仍然存在疼痛癥狀。減輕體重可以降低骨關節炎的發生風險，有效控制疼痛。隨著人們對骨關節炎疼痛心理和神經因素了解的不斷增加，認知行為療法和疼痛應對技能訓練引起越來越多的關注。此外，干預中樞神經系統已被證明可有效改善骨關節炎患者疼痛，如抗抑郁藥物，但并非所有骨關節炎疼痛患者均存在中樞敏化。進一步探索骨關節炎疼痛發生機制，認識遺傳、心理、神經等因素的重要作用，將有助于準確識別骨關節炎患者的疼痛表型，從而為有效的個性化治療提供可能。