膿毒性心肌病的診斷和治療研究進展

朱莉娟 綜述，譚利平 審校

(1.重慶醫科大學附屬兒童醫院急診科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心(重慶)/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400014;2.四川省人民醫院城東病區兒科,成都 610000)

膿毒癥是ICU常見的危重病，也是導致ICU患者死亡的重要原因。在全球范圍內膿毒癥發病率約29.5%[1]，病死率約10.0%，而在膿毒性休克患者中病死率可高達40.0%[2]。膿毒癥合并心肌損傷可使疾病的演變過程加重，增加臟器衰竭和死亡風險[3]。臨床上將膿毒癥合并心功能障礙定義為膿毒性心肌病(sepsis induced cardiomyopathy,SIC)[4]。SIC概念雖然由WAISBREN[5]早在1951年首先提出，但其發病機制仍未完全闡明，診斷標準仍未形成統一共識，治療措施仍進展緩慢，對于SIC的研究仍任重道遠。

1 SIC的流行病學

關于SIC在膿毒癥中的發病率報道差異較大。有學者總結[3]近十余年全球20家研究機構開展的臨床研究，發現其發病率在10%～70%，分析差異較大的原因可能因為標本量總體偏小(多為50～100個樣本)，以及SIC的診斷標準不同所致。

SIC的危險因素可能包括年齡、性別、乳酸水平、既往心臟病史等。多項研究顯示[6-7]，既往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、心力衰竭病史，以及入院時高乳酸血癥可能是SIC的易感因素。1項160例膿毒癥患者研究發現，高齡和左心室短軸縮短指數降低是SIC發生的獨立危險因素[8]。

2 SIC的發病機制

SIC的發病機制尚不明確，目前的研究表明，SIC的發生是多種因素共同作用的結果，包括超抗原與Toll樣受體(TLRs)相互作用，然后增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1b(IL-1b)的表達，刺激免疫細胞產生IL-6和活性氧(ROS)等其他促炎因子。大量的炎性細胞因子和ROS可導致心血管功能紊亂、鈣穩態失衡、線粒體功能障礙、腎上腺素受體表達下調等一系列直接損害，最終導致心功能不全，且各發病機制之間存在復雜的聯系，尚需進一步研究。

3 SIC的診斷

3.1 SIC的診斷標準

SIC尚無統一的診斷標準，目前多數研究者認為SIC主要有以下3個主要臨床特征：(1)射血分數(ejection fraction,EF)降低，大多數臨床研究以左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤0.50，或EF值較基線水平下降超過10%為準；(2)左心室擴張；(3)EF和心功能恢復正常時間大于7 d[9]。由于疾病惡化時把握心功能監測的時機存在一定的挑戰，以及患者可能出現不同的臨床表現，包括使用血管活性藥物后血流動力學仍不穩定，心動過速，液體復蘇過程中血壓異常增高，以及乳酸增高，混合靜脈血氧飽和度降低等。因此對于SIC的診斷強調監測技術及臨床技能的綜合運用。

3.2 影像學技術在SIC診斷中的價值

3.2.1超聲心動圖

超聲心動圖能夠實時顯示心臟的解剖結構、室壁運動和血流信息，因其簡便易操作，成為評價心功能的常用檢查方法。其可測出左室內徑縮短分數(FS)、收縮末期容積(ESV)、舒張末期容積(EDV)，左心室舒張早期時快速充盈峰與左心室舒張晚期時充盈峰比值(E/A)，心肌做功(Tei)指數，計算EF、心輸出量(CO) 等指標，實現對心臟收縮和舒張功能的評價。

3.2.1.1LVEF

由于LVEF是評價左心室收縮功能、預測收縮性心功能不全的最常用指標，大量研究沿用SIC早期識別主要基于LVEF降低[10]，LVEF只反映檢測時的心臟功能情況，受到液體復蘇、機械通氣及正性肌力藥的影響，不能體現膿毒癥時心功能障礙的演變過程，如前負荷降低可能引起LVEF測值升高，而足夠的容量可能會降低LVEF；此外，LVEF反映的是左室收縮壓和左室后負荷的疊加結果，若血管張力下降，后負荷降低，雖存在左室收縮功能的嚴重受損，而LVEF值檢測結果仍可能正常，因而僅憑LVEF診斷SIC有一定局限性和漏診可能性。

3.2.1.2左心室整體縱向應變指標(global longitudinal strain，GLS)

斑點追蹤超聲心動圖(speckle tracking imaging，STI)可利用超聲圖像自動識別并追蹤心肌回聲斑點的空間運動，能多方位評估左室的應變能力，直觀地了解心室病變的范圍，較少受血液負荷影響。STI測量GLS、整體圓周應變(global circumferential strain，GCS)及整體徑向應變(global radial strain，GRS)，能發現亞臨床狀態下的心肌異常運動，而此種心肌異常可能是心血管疾病患者發生心血管事件和全因死亡率的獨立預測因子[11]。研究發現[12]，GLS與膿毒癥或膿毒性休克患者高乳酸血癥和低中心靜脈血氧飽和度相關，在LVEF正常患者中有50%存在應變異常(GLS≥-17%)，6.5%存在嚴重應變異常(GLS≥±10%)。因此，STI可能是檢測膿毒癥/膿毒性休克患者心功能障礙更敏感的指標。但FRANCHI等[13]發現,機械通氣對應變測值存在干擾。而SIC患者往往接受多重模式重癥監護治療，在一定程度上會影響STI的準確性，且目前應變值受儀器和軟件差別的影響，缺乏統一標準，影響其在臨床的推廣應用，但美國超聲心動圖學會/歐洲心血管影像學會(ASE/EASCI)在2015年仍提出了參考性指南建議：如GLS在±20%范圍內，應視為正常，應變的絕對值越低，越可能是異常。

3.2.2后負荷心功能參數

后負荷相關的心功能(afterload-related cardiac performance，ACP)是校準全身血管阻力后測得的心臟輸出率，為實測心排量(cardiac output，CO)與預期CO的比值。該指標排除了血管壓力的影響，在SIC患者中比CO更真實反映心臟輸出情況。WILHELM等[14]在1項141例膿毒性休克患者的研究中發現，ACP較心排血指數、CO更能反映心肌細胞損傷程度和病情嚴重性，且更能預測30 d死亡率。由于相關研究較少，ACP對診斷SIC的靈敏度、特異度及預后價值仍需臨床研究揭示。

3.2.3其他檢查方法

研究發現[15]，心電圖在SIC患者中的變化無特異性，與急性冠狀動脈綜合征的心律失常有類似表現。心臟核磁共振(MRI)檢查可對左、右心室大小及功能作出準確測量,提供心室容積和心肌質量的三維信息，并可追蹤心肌節段運動和定量評價心肌局部功能，能反映心肌缺血等細微改變，但因其操作時間長，限制了其在SIC患者尤其是SIC重癥患者中的廣泛應用，因此相關研究數據較少。肺動脈漂浮導管作為反應壓力容量變化的心功能檢測手段，能更精確全面地判斷心臟功能，但因其為侵入性操作，存在一定并發癥風險，臨床工作中難以大范圍開展。

3.3 生物標記物在SIC的應用

3.3.1肌鈣蛋白I(cTnI)

cTnI是高特異度和靈敏度的心肌損傷標志物，研究發現 SIC患者cTnI升高，且升高幅度與心肌細胞損傷的嚴重程度呈正比，與病情的危重程度密切相關[16]。有小樣本研究也發現[17]，兒童膿毒性休克患者中，心功能障礙發生率與(cTnI)呈正相關，但由于心肌梗死、腎功能損傷、中毒等多種病因下重癥患者均可發生心肌損傷，作為敏感的心肌損傷標記物cTnI在早期識別SIC和預后評估方面特異性不足，無法作為理想的SIC實驗室指標。

3.3.2B型腦鈉肽(type B natriuretic peptide,BNP)

BNP及氨基末端BNP原(NT-proBNP)作為心功能不全的敏感標志物，不僅反映左室收縮功能，也在一定程度上反映左室舒張功能及右心室功能，常用于心力衰竭的診斷。研究發現，危重患者BNP與肺動脈楔壓(PAWP)、左心室充盈壓及心臟指數缺乏相關性，膿毒癥患者可以出現BNP升高明顯，但是心功能異常并不明顯的現象[18]，1項900例膿毒癥休克患者(伴或不伴SIC)的調查中發現[19]，NT-proBNP與cInT與膿毒癥休克發生密切相關，前者在評估90 d病死率方面優于后者(OR=1.41、1.09；95%CI:1.08～1.85、0.86～1.38)，但二者在評估SIC方面均無顯著特異度。

3.3.3心型脂肪酸結合蛋白(heart fatty acid binding protein,H-FABP)

H-FABP是一種小分子酸性蛋白，可影響脂肪酸的吸收、轉運、代謝。根據不同組織的分布特點可分為H-FABP、腦型脂肪酸結合蛋白(A-FABP)、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)等，其中H-FABP主要存在于心肌細胞內。當心肌出現缺血、壞死時，H-FABP可從損傷心肌細胞被釋放入血。彭可[20]研究表明，膿毒癥心肌損傷小鼠血清H-FABP比不伴心肌損傷組水平更高，且隨著心功能改善，其血清水平相應下降。但在骨骼肌損傷、腎臟清除能力下降等情況下，也會出現血清H-FABP明顯升高。

3.3.4微RNA(microRNA，miRNA)在SIC中的研究

miRNA是由長度19～24個核苷酸組成的內源性單鏈非編碼RNA，可通過調控血管屏障、內皮功能、炎性反應、免疫細胞分化和凋亡等影響膿毒癥的發生發展和轉歸。值得注意的是，某些miRNA在健康心臟組織中高度表達，可能與維持正常心臟功能密切相關[21]。

劉慧等[22]檢測SIC患者外周血發現，miRNA-21-3p明顯升高,其受試者工作特征(ROC)曲線下面積達0.949,且與cTnI和BNP表達呈正相關。此外，SIC患者血漿較健康者miR-155和miR-499顯著升高[23-25]，其中miR-499水平與NT-proBNP、cTnI呈明顯正相關,其ROC曲線下面積可達0.838,與LVEF呈負相關,因此認為miR-499與LVEF、cTnI和NT-proBNP在SIC中具有相同的診斷價值。尋找特異性miRNA，可望為膿毒癥及其相關疾病的診斷及預后評估篩選潛在生物學標志物，以指導SIC的臨床診治。

4 SIC的治療

SIC的治療尚無循證推薦意見，原發疾病膿毒癥的治療仍為最根本的治療建議。針對炎癥因子的方案在人體證實尚無明顯療效。因此充分認識SIC的病理生理機制，采取科學有效的防治措施，才能有望降低SIC的發病率及病死率。

液體復蘇是SIC治療的基石，膿毒性休克治療指南[26]推薦去甲腎上腺素作為首選的血管加壓藥物,用于充分液體復蘇后仍有低血壓的患者。腎上腺素有增加氧耗和心律失常的缺點，因此對SIC的治療作用有限。1項1 700例膿毒癥患者的多中心隨機對照試驗顯示，與去甲腎上腺素比較，使用多巴胺治療病死率顯著下降(45.9%vs.50.2%)。在充足液體負荷和使用血管加壓藥物的情況下，SIC患者仍出現反復中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)下降和血乳酸升高，建議盡量使用多巴酚丁胺。

與成人不同的是，兒童膿毒性休克常常合并心功能障礙，死亡的主要原因是低心排出量，低動力型膿毒性休克，因此兒童通常優先選擇可增加心肌收縮力的腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺。2020拯救膿毒癥運動國際指南[27]建議選擇腎上腺素或去甲腎上腺素而非多巴胺作為治療膿毒性休克的一線血管活性藥物；如果需要大劑量兒茶酚胺，可添加血管加壓素或進一步滴定兒茶酚胺，無法獲得腎上腺素或去甲腎上腺素時，可將多巴胺作為一線血管活性藥物由外周或中心靜脈給藥。

近年來，鈣離子增敏劑在臨床應用中展現出一定的優勢。CELES等[28]發現，左西孟旦與多巴酚丁胺比較，除了能改善血流動力學，還能增加胃腸道黏膜血供、降低血清乳酸、提高肌酐清除率，同時對平均動脈壓影響較小，更符合理想正性肌力藥物的要求。而1項516名SIC患者的隨機對照試驗[29]則顯示，左西孟旦并沒有降低SIC病死率或減少嚴重器官功能障礙的發生。

研究發現[29]，β受體阻滯劑艾司洛爾可優化膿毒癥伴心動過速患者的容量狀態，降低病死率。也有研究提示蘭地洛爾在降低心率的同時，可能對腦氧合產生有害影響[30]。 因此SIC治療過程應強調密切監測相關指標，部分藥物具體機制尚不明確，仍有待進一步的臨床探索。

5 結 語

多數研究認為SIC為可逆性心肌損害過程，并不伴有心肌結構的異常。目前臨床上主要依賴心臟超聲協助診斷，但心臟超聲對于SIC的診斷仍有漏診的可能，常見的實驗室指標很難兼具高特異度和靈敏度。現有的臨床研究在SIC的流行病學調查、預后結局指標上差異明顯，除與研究異質性、觀察方法學與檢測時間點不同有關外，SIC的診斷缺乏清晰、統一的標準是制約該領域研究的根本原因。因此亟待基于循證醫學的、嚴謹的SIC診斷標準出臺。

由于SIC相較于膿毒癥有更高的病死率，需要更加積極的臨床識別和診治，是否需要更積極的液體復蘇、是否需要更積極的血管活性藥物救治及建立臨床死亡預警模型，尚需要臨床研究。尤其兒童SIC的流行病學調查、相關臨床診斷、治療、預后的研究更顯滯后，因此對于SIC在兒童患者的臨床研究，仍需大力開展，以揭示疾病的發展變化規律，以期最終改善臨床預后。