IL-22在銀屑病發病機制中的研究進展①

李玥熠 趙潤生 鄭書深（河北醫科大學，石家莊050017）

近些年來，人們對銀屑病有了更為深刻的認識。銀屑病不僅是一種皮膚病，還與心血管疾病、糖尿病、肥胖、炎癥性腸病等多種疾病有著密切的聯系，進而被定義為一種系統性疾病，其極大影響患者的生活質量。多種致病因素導致T細胞的異常激活和分化，異常活化的T細胞作為銀屑病發病的調控核心，通過產生細胞因子和與其他細胞相互作用導致表皮異常增生。在這個過程之中，IL-23/Th17軸是主要的炎癥通路。對發病機制的深入了解也為高效治療提供了基礎的理論依據，一系列新藥的研發尤其是靶向治療藥物的出現為銀屑病患者帶來了希望。

1 銀屑病概述

銀屑病是一種常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，分尋常型銀屑病（斑塊型銀屑病）、水滴狀銀屑病、皺褶型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病5種。其中尋常型銀屑病占銀屑病患者的90%以上［1］。銀屑病的主要病理表現為表皮過度角質化及角化不全、棘層細胞肥厚、淋巴細胞浸潤及血管擴張等。其病因至今尚未完全闡明，目前認為銀屑病是在遺傳因素和環境因素等多種因素相互作用下，導致角質形成細胞過度增殖和T細胞功能異常的一種免疫性疾病［2］。在尋常型銀屑病中，血漿和皮膚的IL-22和IL-17細胞因子水平顯著升高。其中，血漿IL-22水平與銀屑病的嚴重程度密切相關［3］。

2 IL-22與IL-22受體

2.1 IL-22及其生理功能 IL-22屬于IL-10細胞因子家族，是活化T細胞產生的一種關鍵效應分子［4］。Th22、Th17、Th1細胞和固有淋巴細胞如NK細胞、γδT細胞、淋巴組織誘導細胞以及3型固有淋巴樣細胞（ILC3）等都可以產生IL-22［5］。IL-22通過促進合成抗菌肽（β-defensin 2/3/4、S100A7、S100A8和S100A9）發揮其在固有免疫中的作用；在黏膜受損和皮膚損傷時，IL-22誘導角質形成細胞增殖并抑制其凋亡，促進組織再生，這表示IL-22有促炎和組織保護的雙重作用［6-8］。

2.2 銀屑病患者體內IL-22的異常表達與調控 IL-22作用的雙重性使得它在組織損傷的急性期具有保護作用，而在某些慢性疾病中則有助于疾病的進展，例如，在銀屑病患者體內，IL-22可以誘導角質形成細胞增殖和上皮增生，抑制表皮角質形成細胞終末分化，從而誘導上皮銀屑病樣病變［9-10］。AKIL等［11］發現血清中IL-22水平與尋常型銀屑病的嚴重程度有關，在銀屑病患者皮膚的病變區域IL-22 mRNA的表達異常增多，但在對照組中表達較少。在尋常型銀屑病患者體內IL-22的mRNA水平、循環Th22細胞的比例、IL-22水平與尋常型銀屑病病變區域面積、嚴重程度呈正相關；而在正常人體內呈負相關［12］。

對銀屑病發病機制的研究表明，銀屑病是固有免疫和適應性免疫失調的結果，而且銀屑病還表現出自身免疫性疾病的特點［13-14］。現在認為IL-23/Th17軸是尋常型銀屑病的炎癥反應通路。T細胞是銀屑病發病中的關鍵因素，致病因素作用于皮膚后，激活的樹突狀細胞將抗原呈遞給T細胞，同時分泌TNF-α、IL-12、IL-23，IL-12和IL-23介導了原始T細胞向Th1和Th17細胞的增殖分化。Th17失去了調節性T細胞（Treg）的調控，產生IL-22、IL-17和IL-21等細胞因子，最終導致表皮角質形成細胞增殖［15-16］。在TNF-α和IL-6的作用下原始T細胞也可以分化為Th-22，進一步產生IL-22［17］。

2.3 IL-22受體以及IL-22結合蛋白 IL-22的受體是由異二聚體鏈構成的跨膜受體復合物，復合物包括兩個亞基，分別為IL-22R1和IL-10R2。IL-22R1屬于Ⅱ類細胞因子受體家族［18］。IL-22R1僅表達于非造血細胞，例如上皮細胞、肝細胞和胰腺的腺泡細胞。骨髓、外周血單核細胞、脾臟和胸腺內的大量免疫細胞不表達IL-22R1。IL-10R2則表達于所有的組織細胞。IL-22受體特殊的表達模式使IL-22成為介導白細胞和上皮細胞之間相互作用以及調節上皮細胞功能的關鍵媒介［19-20］。IL-22結合受體后，首先使細胞內的JAK1激酶和Tyk2激酶磷酸化，JAK1和Tyk2激酶通過STAT1/3/5中的絲氨酸和酪氨酸磷酸化，激活下游細胞內通路，包括MAPK、AKT、P38、JNK和ERK1/2等［21］。

IL-22BP（IL-22結合蛋白，IL-22 binding protein）是另一種IL-22受體，它是由IL-22RA2基因編碼的一種可溶的分泌性單鏈受體。IL-22BP存在于各種組織中，包括乳腺、肺、結腸，其具體來源不清［18］。IL-22BP和IL-22的親和力高于IL-22R1和IL-22的親和力。在正常人體內，IL-22BP和IL-22的結合阻止了IL-22和其跨膜受體復合物的結合，從而可以抑制IL-22的效應。研究發現，血清中IL-22/IL-22BP的比值與銀屑病嚴重程度密切相關，因此認為IL-22BP可以調控IL-22在上皮中的效應。但是在銀屑病中，IL-22BP有限的表達并不能充分拮抗過量的IL-22，反而有助于銀屑病患者的上皮病變的發展和維持［22］。

3 IL-22對角質形成細胞的調控及其機制

3.1 IL-22對角質形成細胞的作用 IL-22作用于表皮角質形成細胞后，影響角質形成細胞的增殖、終末分化、黏附和遷移等正常的生理過程，誘導抗菌肽和特定趨化因子產生的一系列炎癥反應，導致上皮重組和炎癥反應［23］。角質形成細胞的激活在銀屑病的發生發展中起至關重要的作用。

通過對基因共表達網絡的研究，經IL-22誘導的正常角質形成細胞，有4 251個基因表達量發生改變，這些基因涉及上皮和血管重塑、免疫反應以及JAK激酶通路的傳導、STAT轉錄信號的激活等過程。這些基因的激活奠定了銀屑病發生的分子基礎［24］。IL-22作用上皮角質形成細胞而導致其病變的基因表達過程是雙向的，IL-22通過激活STAT3促進相關基因的表達。在這個過程中早期表達的基因包括編碼分泌性細胞因子和轉錄因子的基因，例如CCL2、IL-24和SOCS3（suppressor of cytokine signaling3）等。早期基因表達又促進了晚期基因的表 達，例 如CXCL8、CCL20、S100As和HBD2等基因［25］。

IL-22在正常機體中通過與受體結合，誘導基因表達，編碼引起組織炎癥、免疫監視和機體穩態的相關分子，從而維持上皮細胞的屏障作用［26］。當IL-22的含量在體內失衡，就會引起一系列基因表達的紊亂。

IL-22作用于正常人的表皮角質形成細胞后，通過IL-22-STAT3軸使SLURP2（secreted mammalian Ly6/urokinase plasminogen activator receptor-related protein）的表達增加。經誘導產生的SLURP2調節基底膜的角質形成細胞向角質層遷移并延緩了角質形成細胞的分化，減少了角質形成細胞的凋亡。經過IL-22的誘導，SLURP1的含量也升高。SLURP1可以加速角質形成細胞的終末分化和凋亡。表明SLURP1表達可能是一種維持銀屑病病變上皮穩定性的代償機制［27-28］。

IL-22-STAT3-Bcl-3通路在銀屑病的發病機制中起重要作用。IL-22作用于角質形成細胞后誘導STAT3磷酸化，Bcl-3（B cell leukemia-3）被STAT3激活后表達增加。Bcl-3可以與p50組成復合體易位到細胞核，調節CXCL8、S100As和人β防御素2（HBD2）的表達，這導致表皮變薄等一系列癥狀和炎癥反應。同時IL-22受體的表達也會引起Bcl-3含量的升高［25］。

IL-22還可以影響細胞間縫隙連接（GJIC）從而影響銀屑病的發病。縫隙連接是由兩個半通道組成的，每個半通道包含6個稱為連接素（Cxs）的跨膜蛋白亞基。IL-22作用于細胞后，激活JNK信號通路，減少連接素43（Cx43）的表達，減少了細胞間的縫隙連接從而影響了細胞的增殖［29］。

3.2 IL-22對角質形成細胞中microRNAs（miR?NAs）的影響 miRNAs是一種單鏈非編碼RNA，它在一系列細胞生理過程如細胞增殖、分化和凋亡中發揮重要作用［30］。它能夠通過結合mRNA的3′UTR（3′端非翻譯區）負性調節mRNA的翻譯［31］。microRNAs在銀屑病中發揮重要作用，包括調節角質形成細胞的過度增殖，調節角質形成細胞中細胞因子和趨化因子的產生，介導免疫失調［32］。實驗發現IL-22作用于角質形成細胞后使miRNAs和mRNAs含量發生變化，28種miRNAs的表達增加，其中有5種表達下調，15種表達量是對照組水平的兩倍之多，這影響了眾多基因的表達進而影響細胞內的生物過程。這為銀屑病發病機制和治療方法的研究提供了廣闊的前景，詳述如下。

IL-22誘導的人角質形成細胞和銀屑病患者損傷皮膚中miR-122-5p上調。miR-122-5p靶向調節Spry2，使Spry2的表達顯著下調，從而抑制了Spry2對Erk/MAPK信號通路的負性調控［30］。miR-223在銀屑病皮膚損傷和IL-22激活的角質形成細胞中過表達，miR-223過表達抑制PTEN的水平，增加了p-Akt的表達［32］。ABDALLAH等［33］在IMQ誘導的銀屑病中發現，IL-22依賴性的miR?31?5p表達上調，miR?31?5p在角質形成細胞中的mRNA靶點為Pwp1（periodic tryptophan protein 1 associated with histone modification），miR?31?5p通過下調Pwp1從而促進STAT3上調。miR-548a-3p在銀屑病的病變區和IL-22誘導的人角質形成細胞中表達明顯增加，miR-548a-3p通過負性調節PPP3R1（protein phosphatase 3 regulatory subunit B）進而抑制了編碼鈣調磷酸酶亞體B和Cn（鈣調磷酸酶）在信號轉導過程中的作用，而且Cn對Treg細胞的分化和維持過程也起重要作用，從而影響維持皮膚的穩態和銀屑病的發病［31］。這些miRNAs含量的增加促進了角質形成細胞增殖、分化和遷移。

另外IL-22作用于角質形成細胞還可以引起某些miRNAs的表達下調。IL-22通過抑制miR-330的表達，減弱miR-330對CTNNB1的靶向抑制作用，進而增加了β-catenin的表達，激活基因的轉錄和細胞的增殖；并且使細胞周期蛋白D1的表達升高和Axin2表達減少，最終促進了角質形成細胞的增殖［34］。在IL-22激活的角質形成細胞中miR-20a-3p表達下調。正常情況下miR-20a-3p負性調控SFMBT1，抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡，故miR-20a-3p表達下調可以促進角質形成細胞增殖進而促進銀屑病的發展［35］。miR-145-5p在銀屑病的皮損中下調使得其負向調控的MLK3表達上調，從而失去了對角質形成細胞增殖和分泌其他細胞因子的抑制［36］。

此外，有些miRNAs的異常表達也可以調控銀屑病的發生發展，這是機體的一種自我保護機制。研究表明，miR-197的過表達可以抑制IL-22誘導的角質形成細胞的增殖和遷移。雖然，IL-22可以激活miR-197的表達，但是miR-197在銀屑病損傷皮膚中的表達下調。下調的原因可能是IL-22受體IL-22RA1是miR-197的靶基因，雖然IL-22通過STAT3途徑誘導了miR-197的表達，但反過來miR-197調節IL-22受體的表達，減弱了IL-22的生物效應。這可能是控制IL-22效應的一條新的生物反饋通路［37］。

miRNAs異常表達影響了角質形成細胞的增殖分化過程，這促進了銀屑病的發生發展，miRNAs在銀屑病發病機制中的作用越來越受到重視，同時也為治療提供了新的方向。

3.3 IL-22與其他細胞因子的協同作用 多種細胞因子的協同作用促進了銀屑病的發病。多種刺激作用于原始T細胞后誘導定向分化，分化產生Th17、Th1和Th22細胞，釋放IL-17、INF-γ、IL-22和TNF-α。這些細胞因子導致棘層肥厚和抗菌肽的合成，進一步產生更多的細胞因子募集和激活樹突狀細胞和T淋巴細胞，通過維持角質形成細胞的激活來促進銀屑病的發展。

IL-22和INF-γ對銀屑病的發病機制有重要影響，因為他們促進炎癥基因的表達并改變角質形成細胞的增殖和分化程序［38-39］。EKMAN等［40］發現IL-17和IL-22促進了角質形成細胞的增殖并且維持了細胞的免疫狀態，這個功能是通過RAC1/MEK/ERK/NF-κB通路起作用的，RAC1在小鼠中誘導了銀屑病樣皮膚變化并且促進了角質形成細胞表面表達CD44，CD44介導了IL-17/IL-22下游靶點S100A7、S100A8和S100A9的表達。

DONETTI等［41］發現IL-22和TNF、IL-17的協同作用共同促進了銀屑病的發展。當IL-22單獨存在時僅僅影響角質形成細胞終端分化，但IL-22聯合IL-17和TNF-α共同促進了角質形成細胞的增殖和分化。LI等［42］采用IL-17A、IL-22、IL-1a、抑癌蛋白M和TNF-α（M5）共同處理角質形成細胞后，皮膚出現了類似銀屑病的皮膚損傷。這表明在銀屑病的發展過程中需要多種促炎因子的協同作用。

IL-22作用于受體，通過激活表皮角質形成細胞的信號通路STAT1和STAT3及其下游的信號通路，調控CCL2、CXCL10、CXCL8等趨化因子的表達［43］。其中有些細胞因子，例如CXCL10和CCL20受到IFI16（interferon-inducible protein 16）的調控，而IL-22作為一種銀屑病相關的細胞因子作用于角質形成細胞，誘導IFI16的表達［23］。這些細胞因子的產生促進了細胞趨化，導致免疫細胞在表皮聚集，加重了銀屑病的炎癥反應和皮膚損傷。

IL-22、IL-17A和TNF-α協同作用誘導原代培養的人角質形成細胞表達IL-36s，IL-36s直接誘導KC自身表達和產生促炎介質如TNF-α、IL-6、IL-8，這可能促進了銀屑病患者的皮膚炎癥發展［44］。IL-20細胞因子的亞家族成員，包括IL-19、IL-20和IL-24，在銀屑病的病變區域中高表達。IL-17和IL-22協同作用可以誘導人角質形成細胞中IL-20亞家族蛋白的產生［45］，IL-22和IL-24的協同作用促進了類鈣調蛋白（calmodulin-like protein 5，CALML5）以及其他基因的表達，從而影響了角質形成細胞的終末分化［22］。

4 IL-22治療前景

綜上所述，我們發現IL-22對銀屑病發生發展的具有重要作用。現如今，IL-22的水平已經成為一種動態檢測銀屑病和判斷銀屑病治療是否有效的指標。已知IL-22由多種細胞分泌，再作用于皮膚角質形成細胞上的IL-22R并激活下游的信號通路，影響細胞內多種基因的轉錄翻譯，最終實現其效應。這過程為我們研究銀屑病的治療提供了廣闊的前景。

ISHIZAKI等［26］通過研究Tyk2對IL-22和IL-23下游信號的作用，提出Tyk2可能是一個銀屑病的治療靶點。有研究表明，針對共同細胞因子下游通路的STAT3的小分子抑制劑STA-21可以通過抑制表皮增生、真皮淋巴細胞浸潤和毛細血管增生，對銀屑病的治療發揮作用［46］。此外，口服JAK1、JAK3抑制劑托法替尼對銀屑病的治療有較好的有效性、安全性及可耐受性［47］。TAMEHIRO等［48］使用具有銀屑病樣皮膚的RhoH-/-小鼠模型，將IL-22BP/Ig-Fc融合體注入小鼠體內，結果發現小鼠皮膚炎癥被抑制，這表示IL-22BP可以通過結合IL-22發揮對銀屑病的治療作用。基于對銀屑病患者體內非正常miRNAs表達的研究，一些研究者提出miRNAs以及其調控通路可能是治療銀屑病的一個重要方向［30，34］。

靶向治療是銀屑病治療的重要研究方向，基于銀屑病炎癥通路的研究，生物制劑現在主要針對于IL-23/Th17軸和TNF-α信號通路。抗TNF-α單抗是最早使用的治療銀屑病的生物制劑，也是用來評價新藥物的標準，包括etanercept、infliximab、adalimum?ab和certolizumab。目前經過臨床試驗的IL-23/Th17軸的藥物有：抗IL-23/IL-23R單克隆抗體（ustekinumab、guselkumab、tildrakizumab、risanki?zumab）、抗IL-17A/IL-17F單克隆抗體（secukinum?ab、ixekizumab、brodalumab）［15］。此外，KHK4083，一種抗人CD134的單克隆抗體，臨床試驗表明其對銀屑病治療有一定的作用［49］；itolizumab是一種抗CD6的單克隆抗體，臨床試驗表明，應用Itolizumab后患者的銀屑病癥狀得到了改善［50］。

IL-22作為IL-23/Th17軸中的關鍵因子之一，其靶向治療也在逐步研究之中。PERERA［24］向銀屑病小鼠模型注射IL-22單克隆抗體，經過治療后，動物模型體內浸潤性的CD3+細胞數量減少，并且外皮蛋白（involucrin）的表達減少，皮膚變薄，治療效果符合抗TNF-α治療的金標準。現在，已經有兩種IL-22的單克隆抗體進入臨床試驗，分別是ILV-094（Fezakinumab）和ILV-095。IL-22單克隆抗體Feza?kinumab已經實施了一期臨床試驗，用來評估其治療銀屑病的療效和安全性。但結果未公布，并被輝瑞公司列入未完成項目。另一種抗體ILV-095經一期實驗后并不能達到有效終點。所以，對于IL-22的靶向治療仍需要進一步的研究［51］。