類風濕關節炎與感染相關研究進展

謝巖 林翊萍（中國醫科大學，沈陽110000）

1 感染在類風濕關節炎發病機制中的作用

1.1 細菌感染與類風濕關節炎

1.1.1 牙周病原菌感染牙齦卟啉單包菌（porphy?romonas gingivalis，Pg）是目前已知的口腔中唯一一種能合成肽酰精氨酸脫亞胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）的微生物，在PAD的活化作用下，精氨酸轉變為瓜氨酸，產生環瓜氨酸蛋白（cyclic citrullinated peptide，CCP），從而誘導anti-CCP抗體的產生［1］。國內有研究發現牙周致病菌可能通過促進分泌TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-17加速類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的發生并加重癥狀［2］。MERCADO等［3］對1 421例患者的數據分析表明，62.5%的RA患者處于牙周疾病快速進展期，同時還指出中度和重度牙周炎患者患RA的風險更高，RA患者患牙周炎的風險也較高。BIYIKOGLU等［4］研究發現通過控制RA患者的牙周和牙齦下的感染，RA的關節炎癥狀就可以有所減輕。黃林芳等［5］發現唾液乳桿菌群在RA患者中比例增加，并且與IgG水平呈正相關，而在經過治療后的患者唾液乳桿菌能部分恢復。但盡管如此RA并不能簡單的歸因于感染。

1.1.2 腸道菌群感染日本學者YAMANISHI［6］等研究發現除外消化系統疾病，幽門螺桿菌（helico?bacter pylori，HP）感染也會引起某些自身免疫性疾病，如原發性血小板減少性紫癜、RA等，其可能的原因為純化的HP尿素酶刺激Th1細胞，產生了IgM型類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗SS-DNA抗體和抗磷脂抗體。ZENTILIN等［7］研究發現根除HP治療可能在一定程度上控制RA患者的病情。除HP外另有多種腸道細菌可能與RA有關。GOTO等［8］研究發現腸道共生菌-分段節狀絲菌（segmentedfilamentous bacteria，SFB）能夠誘導小鼠固有層中Th17細胞的產生和活化并且分泌IL-17觸發炎癥性關節炎和自身免疫反應。WU等［9］研究人員發現，在無菌環境中，易患關節炎的K/BxN小鼠并無明顯的關節炎癥狀，但當用SFB感染無菌小鼠時，被感染的小鼠表現出了關節炎的癥狀。黃林芳等［5］通過辨認117 219個高表達于RA患者的基因標記，并將這些基因整合入宏基因組關聯組群（MLGs），形成了RA患者高表達的MLGs和對照組高表達的MLGs，研究發現RA患者腸道高表達革蘭陽性菌、低表達革蘭陰性菌，還原性乙酰輔酶A通路產生的乙酸鹽的細菌（如某些梭菌屬）的表達高于健康對照組，而RA組的脂多糖合成、轉運和分泌能力低于對照組。有研究表明干酪乳桿菌在降低RA患者血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α含量的同時能夠提高IL-10等抗炎因子的水平，從而降低疾病的活動性［10］。MAR?IETTA等［11］用人類腸道的共生菌Prevotella histicola治療關節炎易感小鼠后發現，小鼠關節炎發生率和嚴重程度明顯下降。

1.1.3 分枝桿菌感染熱休克蛋白60（heat shock protein，HSP60）作為指導新生肽鏈按正確方式折疊的分子伴侶之一，又名伴侶素60（Cpn60）幾乎存在于所有生命體。Cpn60在分枝桿菌中有兩個拷貝Cpn60.1和Cpn60.2，Cpn60.2（即HSP65）。HSP65為分枝桿菌的主要抗原之一具有很強的免疫原性，在感染機體后能夠高度表達并被免疫系統識別。有研究表明來自佐劑性關節炎鼠的CD4+T細胞識別的抗原表位為分枝桿菌HSP65多肽，該細胞不僅能識別分枝桿菌，而且能刺激軟骨蛋白聚糖增殖，而該多肽與軟骨蛋白聚糖有一定的同源性，推斷分枝桿菌HSP65可能通過分子模擬機制誘導了針對軟骨蛋白聚糖的自身免疫反應［12］。HSP具有高度保守性，人HSP60與菌HSP65同源性約為46%，具有相似的抗原表位，推測機體感染分枝桿菌后可能誘導人體自身T細胞攻擊自身抗原，導致人自身免疫性疾病［13］。

1.2 病毒感染與RA

1.2.1 EB病毒EB病毒在人群中的感染是普遍存在的，具有嗜人類B淋巴細胞的特性，感染人體后可以終身潛伏在人體的淋巴細胞內產生IgG/VCA并可以長期存在，但當機體受到某種特定刺激后，抗原與抗體結合形成免疫復合物后IgG變性，變性的IgG成為新抗原刺激機體產生IgM抗體（即RF）等一系列抗體譜［14-15］。

1.2.2 人類微小病毒感染人類微小病毒B19（human parvovirus，HPV B19）的mRNA有2個開放讀框（open reading frame，ORF），左側的ORF編碼77 kD的非結構蛋白NS1。NS1蛋白的表達能夠使許多培養細胞中的炎癥細胞因子IL-6水平增高，而IL-6與滑膜細胞的增生和關節炎有關，在RA患者的關節中能夠發現高水平的IL-6和其他炎癥細胞因子，而抗IL-6抗體可以抑制RA的臨床癥狀［16］。

2 RA合并感染的易感因素

2.1 生物制劑的應用目前已批準可用于治療RA的生物制劑主要有四大類別，它們分別是針對TNF-α、IL-1、B淋巴細胞和T淋巴細胞發揮治療作用［17］。ST CLAIR EW等［18］對1 040例RA患者的研究表明英夫利昔單抗（inflximab）（不論劑量大小）聯合甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療RA時的嚴重感染概率均高于單用MTX，且在英夫利昔治療組中出現了4例活動性肺結核患者。KEYSTONE等［19］研究發現阿達木單抗（adalimumab）40 mg聯合MTX時發生嚴重感染的概率明顯高于單用MTX，但阿達木單抗20 mg聯合MTX時發生嚴重感染的概率并無明顯增高。一項為期5年的Ⅲ期臨床試驗表明應用戈利木單抗其嚴重感染、機會性感染的發生率和安慰劑組相比差異無統計學意義，且不良反應發生率并未隨時間的延長而增加［20］。國外有研究表明MTX與賽妥珠單抗聯合使用較單用MTX組相比，其感染風險未見明顯增加［21-22］。有Meta分析表明賽妥珠單抗嚴重感染發生率高于戈利木單抗［23］。KLARESK?OG等［24］研究發現MTX、依那西普（etanercept）和MTX與依那西普聯合治療時其發生感染及嚴重感染的概率相似。SALLIOT等［25］通過對4項隨機對照研究的薈萃分析表明，與安慰劑和傳統抗風濕藥相比，無論阿那白滯素（anakinra）劑量高低均不增加RA嚴重感染的風險。一項Ⅲ期臨床試驗的最初24周研究表明，MTX-利妥昔單抗（rituximab）組與MTX-安慰劑組發生嚴重感染的概率相似，且無一例結核與機會性感染發生［26］。KEYSTONE等［27］對不同療程的利妥昔單抗治療分析發現，隨療程的延長其嚴重感染的發生率也隨之增高，但并未出現一例結核、機會性感染及病毒感染復發。一項為期1年、共652例活動性RA的多中心、隨機、雙盲對照實驗研究表明，阿巴西普（abatacept）+MTX組發生嚴重感染的概率與安慰劑+MTX組相比差異無統計學意義［28］。SALLIOT等［25］通過對5項臨床試驗的薈萃分析顯示，與安慰劑和傳統的抗風濕藥相比，阿巴西普并不增加RA患者嚴重感染的發生風險。

2.2 糖皮質激素的應用糖皮質激素通過其多重免疫調節作用的同時也降低了機體的免疫防御能力引起繼發感染。長期使用糖皮質激素存在一定的不良反應，尤其以肺部感染較為常見［29］。黎志鋒等［30］通過對128例RA患者研究表明關節腔內注射激素的肺部感染發生率低于口服應用。據徐建華等［31］對近13年來隨訪的22例死亡的RA患者死亡原因分析研究表明合并嚴重感染的RA死亡患者的比例占27%，這些患者均有長期使用糖皮質激素史。

2.3 慢作用抗風濕藥的應用蘭瑛等［32］通過檢索MTX治療RA的安全性相關文獻結果表明最常見的不良反應為消化系統不良反應，其次為誘發感染（26.06%），但主要為輕中度癥狀。李小峰等［33］研究表明MTX與環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯合應用治療RA與單用MTX、CTX相比其不良反應事件發生率差異無統計學意義，且無嚴重感染，多數不良反應事件為一過性表現。黃建林等［34］對100例RA患者研究發現單獨應用來氟米特（leflunomide，LEF）治療24周期間出現40例53件與藥物有關的不良反應事件，以轉氨酶升高15例、外周白細胞減少14例和急性上呼吸道感染4例分別占前三位。吳麗瑤等［35］對46例風濕病患者研究發現，21例出現了與應用環孢素（cyclosporin A，CsA）相關的不良反應，其中感染10例居首位，在10例出現感染患者中肺結核復發2例予抗結核治療后好轉，反復多部位感染1例。

綜上所述，無論是引起RA發病的可能主要環境因素之一，還是作為RA的重要并發癥，感染在RA發生發展過程中均具有重要地位，兩者相互促進，密切相關。許多與RA有關的微生物（大腸桿菌、結核分枝桿菌、EB病毒）蛋白有一段共同序列QK/RRAA，上述細菌或病毒進入機體后其QK/RRAA多肽片段可誘導機體產生特異性抗體，而該抗體又可與機體自身抗原的QK/RRAA序列結合，從而引起自身免疫反應［36］。隨著對RA認識的不斷提高，病原生物引起RA發病的作用機制將會進一步揭示，RA作為一種以關節滑膜慢性炎癥為特點的自身免疫性疾病具有高度致殘性，目前臨床上治療RA的藥物雖可控制大部分RA癥狀，但都無法根治且多需要長期應用，導致不同程度的不良反應。期望通過明確病原體在RA發生發展中的作用為RA的治療提供新思路、新方法。MTX、LEF等慢作用抗風濕藥物作為一線用藥廣泛應用于臨床，但因其起效慢，或對某些難治性、伴有系統性損害的RA達不到臨床緩解，臨床上常加用糖皮質激素治療。糖皮質激素能顯著抑制炎癥反應，但長期應用可誘發感染、高血壓、高血糖、骨質疏松等不良反應，故在使用中要嚴格控制劑量及療程，盡早盡快減停。近年快速發展的生物制劑不斷為RA的治療帶來新的希望，不同個體對不同生物制劑的反應性也各不相同，因此對于生物制劑的選用要注意個體化。感染作為RA的常見不良反應，其發生率與激素、免疫抑制劑及生物制劑的使用是平行相關的。其中RA的假性感染性關節炎常常表現出發熱、寒戰、膿性滑液，是病情惡化的表現，在臨床中要予以高度重視并及時與感染鑒別。提高對RA繼發感染的重視程度，早期診斷、早期治療從而改善患者預后、減輕患者痛苦。因此不斷探索RA與感染的相關研究是有意義的，應該引起更多的關注。