大劑量黃芪注射液聯合霉酚酸酯治療小兒狼瘡性腎炎的臨床效果①

袁曉穎 李春珍 崔潔媛（河北醫科大學附屬河北省兒童醫院腎臟免疫科，石家莊050000）

狼瘡性腎炎可出現發熱、蝶形紅斑、關節痛等表現［1］。據調查資料顯示，我國狼瘡性腎炎的發病率約為1‰，需高度重視［2］。目前常用糖皮質激素、霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎，具有抗炎、鎮痛、抑制免疫紊亂等效果，但仍有部分患者治療無效，且頻繁復發［3-5］。狼瘡性腎炎患兒機體素質差，常規治療方案的效果也不甚理想［6-7］。有研究指出，大劑量黃芪注射液聯合霉酚酸酯輔助治療自身免疫性腎病的效果良好，推測該療法可用于小兒狼瘡性腎炎的治療中［8］。但該療法在小兒狼瘡性腎炎中的有效性和安全性報道尚少。鑒于此，本研究特展開分組對照試驗探討大劑量黃芪注射液聯合霉酚酸酯對小兒狼瘡性腎炎的療效及作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 臨床資料在經過醫院倫理委員會審批同意后選取2016年9月至2018年7月河北醫科大學附屬河北省兒童醫院腎臟免疫科收治的符合篩選標準的狼瘡性腎炎患兒共64例，采用隨機數字表分為2組。2組患兒的臨床資料對比差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 2組臨床資料Tab.1 Clinical data of two groups

1.1.2 篩選標準①均確診為狼瘡性腎炎［9］；②年齡均≤12歲；③辨證屬氣虛證型［10］；④符合霉酚酸酯治療指征；⑤家屬和（或）本人均知情同意。

1.1.3 排除標準①伴有其他類型并發癥者，如心肌損害、關節炎等；②先天性發育畸形或功能障礙者；③伴有其他類型疾病者，如腦癱、自閉癥等；④存在認知功能損害或意識障礙者；⑤伴有嚴重外傷者；⑥有液體限制的狼瘡性腎炎患兒；⑦其他繼發性腎病患兒。

1.1.4 藥物及儀器潑尼松（寧波美諾華天康藥業有限公司，國藥準字H13022373，規格：5 mg，生產批號：1605002）；霉酚酸酯（上海羅氏有限公司，國藥準字H20031240，規格：0.25 g，生產批號：20160418A）；黃芪注射液（正大青春寶藥業有限公司，國藥準字Z33020179，規格：10 ml，生產批號：2016042201）；全自動生化分析儀（日立公司7600型）。

1.2 方法

1.2.1 分組西藥組：①常規糖皮質激素：潑尼松初始劑量為0.2 mg/kg，每天1次，持續3個月；②霉酚酸酯：霉酚酸酯初始20~30 mg/（kg·d）（總量<1.5 g/d），病情好轉后減量至0.25 g/d維持，持續3個月。聯合組：①常規西藥包括常規糖皮質激素和霉酚酸酯，用法均完全同西藥組；②大劑量黃芪注射液：黃芪注射液0.5 ml/kg+5%葡萄糖溶液250 ml，混合均勻后靜脈滴注，黃芪注射液最大用藥劑量為30 ml，每天1次，持續3個月。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 系統性紅斑狼瘡疾病的活動指數（SLE?DAI）評分分別于治療前后評價，包括癲癇發作、精神癥狀、器質性疾病、視覺受損等維度，評分為0~4分認為基本無活動；評分為5~9分認為輕度活動；評分為10~14分認為有中度活動；評分≥15分認為有重度活動。

1.2.2.2 臨床療效參照《KDIGO指南解讀：狼瘡性腎炎治療》［11］，將治療后尿蛋白<1 g/d，SLEDAI評分≤9分，血尿定性改善≥2級，腎功能基本恢復正常者記為顯著緩解；將治療后尿蛋白減少但未達上述標準，SLEDAI評分下降但仍≥10分，血尿定性改善1級，腎功能有所恢復者記為部分緩解；將治療后未達上述標準者記為無效。

1.2.2.3 腎功能包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr），需采用全自動生化分析儀（日本日立7600型）檢測。

1.2.2.4狼瘡性腎炎相關實驗室檢查指標包括24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白，采用全自動生化分析儀（邁瑞BS-280型）檢測。

1.2.2.5 細胞免疫學指標和免疫細胞分泌的特征性細胞因子T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、Th17、CD4+CD25highTreg需采用流式細胞儀（邁瑞醫療BriCyte?E6型）檢測，并計算CD4+/CD8+；相關細胞因子包括IL-17、IL-21、轉化生長因子-β1（TGFβ1）、IL-10，需采用全自動生化分析儀檢測。

1.2.2.6 安全性以2組總不良反應發生率評價。

1.3 統計學分析將SPSS26.0軟件作為統計學工具，若計量資料符合正態分布，則以±s描述，采用成組t檢驗組間差異，采用配對t檢驗本組內差異；計數資料以“%”描述，以χ2檢驗，當理論頻數為1~5時需進行χ2校正；等級分布資料以秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SLEDAI評分變化治療前2組SLEDAI評分對比差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組SLE?DAI評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），聯合組治療后SLEDAI評分低于西藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組SLEDAI評分變化（±s，分）Tab.2 Changes of SLEDAI scores before and after treat?ment（±s，score）

表2 治療前后兩組SLEDAI評分變化（±s，分）Tab.2 Changes of SLEDAI scores before and after treat?ment（±s，score）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.2 臨床療效2組臨床療效分布比較差異有統計學意義（Z=5.866，P=0.019）。見表3。

表3 2組臨床療效（例）Tab.3 Clinical efficacy of two groups（n）

2.3 腎功能變化治療前2組BUN、Scr水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后2組BUN、Scr水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），聯合組治療后上述指標水平均低于西藥組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 治療前后腎功能變化（±s）Tab.4 Changes of renal function before and after treatment（±s）

表4 治療前后腎功能變化（±s）Tab.4 Changes of renal function before and after treatment（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.4 狼瘡性腎炎相關實驗室指標變化治療前2組狼瘡性腎炎相關實驗室指標水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后2組患兒的24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），且聯合組治療后上述指標水平均低于西藥組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 狼瘡性腎炎相關實驗室指標變化（±s）Tab.5 Changes of laboratory indexes related to lupus nephritis（±s）

表5 狼瘡性腎炎相關實驗室指標變化（±s）Tab.5 Changes of laboratory indexes related to lupus nephritis（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.5 細胞免疫學指標和細胞因子水平變化治療前2組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17、CD4+CD25highTreg水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后2組患兒的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平、Th17均低于治療前，CD4+CD25highTreg水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），且聯合組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平、CD4+CD25highTreg水平均高于西藥組，Th17低于西藥組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表6。

表6 細胞免疫學指標變化（±s）Tab.6 Changes of cellular immunology indexes（±s）

表6 細胞免疫學指標變化（±s）Tab.6 Changes of cellular immunology indexes（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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治療前2組血清IL-17、IL-21、TGF-β1、IL-10水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療后2組患兒IL-17、IL-21、IL-10水平均低于治療前，TGF-β1水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），且聯合組治療后IL-17、IL-21、IL-10水平均低于西藥組，TGF-β1水平高于西藥組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表7。

表7 免疫細胞分泌的特征性細胞因子變化（±s，ng/L）Tab.7 Changes of characteristic cytokines secreted by immune cells（±s，ng/L）

表7 免疫細胞分泌的特征性細胞因子變化（±s，ng/L）Tab.7 Changes of characteristic cytokines secreted by immune cells（±s，ng/L）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.7 安全性聯合組有2例惡心、1例嘔吐、1例腹瀉、1例腹痛，總不良反應發生率為15.63%；西藥組有1例惡心、1例嘔吐、1例腹瀉，總不良反應發生率為9.38%。2組總不良反應發生率比較差異無統計學意義（校正χ2=0.143，P=0.705）。

3 討論

中醫學認為，狼瘡性腎炎當屬“溫毒發斑”“水腫”等范疇，其根本病因是先天稟賦不足，腎精虧虛，以致氣血逆亂，陰陽失調，營衛不和，衛外不固［12-13］。現代中醫學家認為，狼瘡性腎炎多屬氣虛證，先天稟賦不足，陰血虧虛，熱毒熾盛，陰損及陽可致陽氣不足；脾腎陽虛，開闔不利，水飲內停，發為水腫，則肝腎內損，脾氣虛耗，病情纏綿難愈。故而需補氣扶正、解毒利水［14-16］。

本次研究中，聯合組SLEDAI評分低于本組治療前和西藥組治療后，且其臨床療效優于西藥組，可知大劑量黃芪注射液聯合霉酚酸酯、常規糖皮質激素治療小兒狼瘡性腎炎的效果理想。黃芪是益氣養元、扶正祛邪、健脾利濕的要藥，黃芪注射液主要是從黃芪中提取的有效成分，兼具扶正祛邪、解毒利水之效，在氣虛證患兒中療效確切［17］。現代藥理研究證實，黃芪注射液中含有豐富的皂苷、酮類等成分，均可調節機體免疫功能，在特異性自身免疫疾病治療中具有積極作用［18］。此外，在本研究中2組治療后腎功能及狼瘡性腎炎相關實驗室檢測指標均顯著改善，且聯合組均優于西藥組，可知大劑量黃芪注射液聯合常規糖皮質激素、霉酚酸酯治療小兒狼瘡性腎炎期間可顯著改善腎功能、減輕狼瘡性腎炎的病情，與上述分析一致。

另外本研究中2組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17均下降，CD4+CD25highTreg均升高，而聯合組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+CD25highTreg、TGF-β1水平均高于西藥組，而Th17、IL-17、IL-21、Th17水平低于西藥組，可知大劑量黃芪注射液聯合常規糖皮質激素、霉酚酸酯可能有助于調節細胞免疫；此外，本研究中2組治療后IL-17、IL-21、IL-10水平均下降，TGF-β1水平均升高，且聯合組治療后IL-17、IL-21、IL-10水平均低于西藥組，而TGF-β1水平高于對照組，表明大劑量黃芪注射液聯合常規糖皮質激素、霉酚酸酯可能能夠調節免疫細胞分泌的特征性細胞因子。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均是常用的細胞免疫指標，可用以評價細胞免疫狀態；Th17、CD4+CD25highTreg均是重要的CD4+T淋巴細胞亞群，前者高表達可分泌大量的IL-17、IL-21、IL-10，或者可介導機體免疫耐受并調節TGF-β1的分泌。有研究發現，在狼瘡性腎炎發病過程中，Th17、IL-17、IL-21、IL-10水平均偏高，CD4+CD25highTreg和TGF-β1水平則下降，Th17與CD4+CD25highTreg失衡，參與免疫紊亂并介導炎癥性腎損害［19］。此外，在狼瘡性腎炎患兒中由于機體免疫功能紊亂，免疫復合物大量形成，再加上自身抗體作用，使得細胞免疫反應的活性降低，且可出現不同程度的腎功能損傷［20-21］。黃芪注射液在狼瘡性腎炎患兒中應用可增強西藥對免疫平衡的調節作用，并且也可通過此作用達到減輕腎功能損傷的目的［22］。有研究顯示，黃芪可調節腎病患者的免疫功能，還可促進肌肉蛋白、肝白蛋白的合成和釋放，增強機體免疫力［23-24］。故大劑量黃芪注射液聯合常規糖皮質激素、霉酚酸酯治療小兒狼瘡性腎炎可改善細胞免疫學指標和免疫細胞分泌的特征性細胞因子。

本研究中，2組不良反應相近，提示大劑量黃芪注射液輔助治療小兒狼瘡性腎炎安全可靠。既往曾有報道表明黃芪注射液在狼瘡性腎炎氣虛兼濕熱證中的療效不佳，安全性也堪憂［22］，本研究與其報道不符，推測與本研究所選均為氣虛證患兒有關。綜上所述，建議在小兒狼瘡性腎炎采用常規糖皮質激素、霉酚酸酯治療期間聯合給予大劑量黃芪注射液靜滴，可減輕癥狀，增強療效，改善腎功能，控制病情，還可調節細胞免疫學指標和免疫細胞分泌的特征性細胞因子，且不會顯著增多、加重不良反應，值得推廣。