疏肝解郁法治療乳腺癌并發抑郁癥研究概況

吳 敏 黃敏娜

天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300380

乳腺癌在中國發病率位居女性惡性腫瘤中首位，而乳腺癌病人在疾病診斷和治療全程均可能并發抑郁癥，2017年SIO臨床實踐指南指出，乳腺癌伴發抑郁的有3%～34%，伴發焦慮的有12%～47%，且有11%～16%的患者同時伴有焦慮和抑郁癥狀[1]。研究[2]證實，抑郁癥會進一步促使腫瘤惡化，極大降低患者治療的依從性以及影響治療效果，抑郁與乳腺癌死亡風險有較大的關系，抗抑郁治療能夠降低乳腺癌患者死亡風險。中醫認為，情志對于乳巖的形成、轉移與預后有著重要影響，而情志疾病的發生在于肝調暢氣血不利，疏肝解郁法在臨床中輔助治療郁證，能夠在早期進行干預，截斷病程，有利于克服西藥治療的依賴性，且現代醫學手段不斷證實其干預途徑，為疏肝解郁法治療乳腺癌并發抑郁癥提供更加有力的依據。

1 情志與乳腺癌的相關性

1.1 情志異常促進乳腺癌形成與惡化 近年來的研究[3]表明，過量心理應激可使腎上腺素(Epi)和去甲腎上腺素(NE)等過表達，通過與腎上腺素能受體結合使環磷酸腺苷(cAMP)水平升高，誘發蛋白激酶A(PKA)活性，最終增加血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)以及腫瘤壞死因子-a(TNF-a)的表達，減少干擾素-β、γ的表達，這與腫瘤血管生成，腫瘤細胞粘附、浸潤和轉移有密切關系。cAMP同時可通過EPAC-rap1通路控制細胞粘附。且腎上腺素能受體的激活會使曲妥珠單抗與Her-2的結合受損，影響乳腺癌的靶向治療。兒茶酚胺刺激可提高人乳腺癌細胞中CD44的表達，而CD44過表達可促進腫瘤細胞與細胞外間質的粘附，同時兒茶酚胺在骨髓中誘導骨保護素的產生，使乳腺腫瘤細胞的浸潤性生長[4-5]。歐陽雪巖等[6]通過構建抑郁模型小鼠，發現抑郁情況下NE水平升高，且CCK-8檢測與劃痕實驗顯示，NE能促進腫瘤細胞的侵襲與遷移，Western blot檢測結果推測其機制與p38 MAPK信號通路磷酸化的激活有關。

1.2 乳腺癌誘發情志異常 臨床中確診乳腺癌的患者相對其他人也更加容易產生抑郁情緒，從神經內分泌角度分析，乳腺癌患者多存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能的亢進，而70%乳癌患者HPA軸亢進會引起海馬損傷，從而影響海馬的結構與情緒的調節[7]。Seok JH等[8]研究治療前乳腺癌患者的抑郁癥狀與心理觀念和HPA軸的關系，發現HPA軸過度激活與抑郁癥狀成正相關，且對于癌癥的恐懼心理會進一步激活HPA軸，故而積極樂觀的歸因方式以及對于疾病的正確認識可以預防癌癥診斷后患者的抑郁變化。研究[9-10]證實雌激素不僅自身對神經有保護作用，還可通過調節谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)和DA等神經遞質的釋放來調節情緒，乳腺癌化療和內分泌治療均可導致雌激素降低，導致乳腺癌幸存者海馬功能連接紊亂,誘導海馬細胞凋亡，抑制正常細胞分化和神經再生。Pandey R等[11]發現在缺乏雌激素和ERα的條件下，自噬在海馬神經元凋亡中的作用增強，且ERα沉默的海馬神經細胞中存在線粒體丟失，ATP產生的減少。綜上所述，乳腺癌患者的抑郁與HPA軸紊亂、海馬神經自噬存在關聯，為臨床治療提供思路。

2 情志與肝的相關性

《醫碥·郁》言:“百病皆生于郁，郁而不舒，則皆肝木之病矣。”正常情況下，氣血環繞機體運而不休，氣能載津行津，氣機通達，則保障氣血帶動精微物質運行到全身，使得臟腑功能協調，肌肉皮膚得養，人之正氣充足自然能遇邪氣而不懼，抵邪氣于外而不患病。正如《續醫隨筆》有云:“肝者，貫陰陽，統氣血，居貞元之間，握升降之樞也。”肝主疏泄，一者有助于氣機調達，脈絡通暢，推動津血運行；二者，以助脾升胃降，飲食水谷化生氣血，為機體代謝提供物質基礎，使得神明清爽而不糊涂。然肝之調暢情志，非獨疏泄可以，亦依賴于肝所藏之血，《素問懸解》言：“血藏魂，魂生神”，惟有肝血足，魂才有所歸；同時臟腑才能正常運行，神明才得所養。肝之藏泄相互為用，肝藏血為肝主疏泄提供物質基礎，同時肝疏泄得當，氣血運行通暢，肝才有血可藏。劉玉潔提出五臟六腑皆可導致郁證，然肝主疏泄，郁證病位主要在肝，在臨床上，治療多以疏肝解郁為主，配以健脾、豁痰、寧心安神等[12]。張學文[13]醫師認為郁證主要病機為肝氣郁結，可能發展為肝郁脾虛，氣滯血瘀等，治療以柴胡疏肝散疏肝解郁，病情發展可輔以健脾化痰、行氣活血。徐經世[14]認為情志病以氣先病，治療應調肝理氣為主，而脾胃化生氣血能養神，故應兼調理脾胃，同時重視心理疏導。總之，情志之病，總不離肝，中醫通過疏肝以調理臟腑氣血，五臟主五志，即“怒、喜、思、悲、恐”，臟腑協調，則情志宣泄有度。

3 疏肝解郁法和乳腺癌合并抑郁的現代認識

目前對于抑郁的機制還沒有統一、確定的說法，各種臨床研究和實驗研究多著手于神經內分泌免疫系統，乳腺癌相關抑郁主要與能夠介導HPA軸相關的激素以及神經遞質等分泌紊亂有關，同時乳癌患者的雌激素波動引起的自噬異常也可能是機制之一。基于此，學者對疏肝解郁治療抑郁癥的機制進行探究，發現調肝方藥的干預確實能夠改善抑郁癥狀，同時逆轉抑郁相關指標的變化。

3.1 調節中樞神經遞質、激素、受體等表達 有研究[15]發現肝主疏泄與情志之間的聯系主要在于神經-內分泌-免疫系統，其調暢情志的本質主要是在情緒異常時調節中樞神經遞質、激素的分泌等，經過多層次、多靶點作用于海馬，負反饋于HPA軸，而經大腦皮質整合成不同情緒。在此基礎上，吳麗麗等[16]通過研究進一步提出“肝主疏泄”對于海馬的調控機制主要是下調興奮性氨基酸受體的表達，保護損傷的海馬神經元，使海馬對HPA軸的負反饋作用不受影響，當機體面對情緒應激反應時能自我調節，防止HAP軸亢進。疏肝解郁傳統名方柴胡疏肝散廣泛應用于臨床肝氣郁結證的治療。范大華等[17]通過對比柴胡疏肝散與西藥氟西汀的抗抑郁作用，發現柴胡疏肝散可使肝郁型抑郁癥模型大鼠抑郁樣行為得到改善，可能與增加p-CREB蛋白的表達而發揮保護海馬功能有關。馬玉峰等[18]將30只大鼠分為對照組、模型組和實驗組，用特制網籠每日不定時對模型組和實驗組大鼠進行束縛制動處理聯合孤養法構建肝郁證模型大鼠，實驗組大鼠自造模之日起每日予柴胡疏肝散煎劑1次，對照組、模型組予以等量生理鹽水，21 d后測定抑郁相關神經遞質，發現肝郁證大鼠前額葉皮質及海馬5-羥色胺、多巴胺、5-羥吲哚乙酸表達降低，而去甲腎上腺素含量升高，柴胡疏肝散治療后可逆轉這種現象。

3.2 參與細胞自噬 周江霞等[19]則認為肝主疏泄的實質是細胞自噬的過程，細胞自噬是機體代謝的重要途徑之一，機體通過細胞自噬將受損或老化的細胞器清理，同時將一些多余的分子、細胞器轉換成機體所需要的能量，以保證正常的生命活動。而近年來研究[20-21]表明細胞自噬可能是抑郁癥發生的中間過程之一，適度的自噬活性有助于清除受損海馬神經元的異常沉積物，促進神經元的存活；過度自噬實際上可能導致神經元自我消化甚至壞死。而肝主疏泄，則能通過推動氣血運行，將代謝產物運輸到代謝器官進行統一處理，同時給臟腑組織補充營養物質。自噬的雙向作用亦表現在腫瘤中，既可以使腫瘤細胞死亡，又可以促進腫瘤進展。楊燕等[22]以初診乳腺癌患者的乳腺癌組織為觀察組，以癌旁組織為對照組，觀察自噬相關基因微管相關蛋白輕鏈(LC)3、Beclin1及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達水平對乳腺癌進展的影響，結果表明LC3及mTOR表達高預后多較差；而Beclin1表達高預后較好。倪慧[23]建立抑郁癥大鼠模型，對比調肝方、補腎方和健脾方，發現調肝方藥四逆散緩解抑郁癥狀最為明顯，且能夠通過上調抑郁大鼠海馬mTORCl信號通路相關基因的表達,激活海馬PI3K/Akt/mT0RCl信號通路，最終能夠抑制海馬神經的過度自噬。通過調肝藥物調節細胞自噬的發生，能夠發揮中藥的多靶點作用，在機體自身內分泌系統、免疫系統的協同下，誘導自噬靈活作用于不同細胞，既可以抑制乳腺癌的進展，又可以舒緩情志。

4 疏肝解郁法與乳腺癌合并抑郁的臨床治療現狀

對乳腺癌患者出現抑郁癥的臨床治療，西醫多采用5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、苯二氮卓類等，然而這些藥物的長期服用，多面臨形成依賴性的風險，且有不同程度的副作用，中醫藥的運用能很好地緩解患者的情緒，使患者積極面對疾病，提高治療配合度，為并發抑郁癥的乳腺癌患者提供了新的治療選擇。王海明等[24]將134例乳腺癌術后患者隨機均分為治療組和對照組，兩組均予術后常規抗感染、營養支持及對癥治療，治療組加用逍遙散，經過4周的治療，治療組HAMD評分為(7.32±11.93)分，對照組(17.56±13.75)分；且治療組NK細胞及CD3+、CD4+表達水平均高于對照組；這些均表明逍遙散有助于改善乳癌患者抑郁癥狀，提高患者免疫力。陸崇[25]分析疏肝解郁法干預乳腺癌抑郁的效果，得出以柴胡疏肝散加減的疏肝解郁法能夠有效緩解抑郁癥的軀體癥狀，特別是睡眠和飲食。莊海蓮[26]探討疏肝解郁法對肝郁氣滯型晚期乳腺癌患者化療的增效減毒作用，將48例肝郁氣滯型乳腺癌患者分為兩組，兩組均給予常規化療，中藥治療組加服柴胡疏肝散加減每日1劑，治療兩個周期后(共42 d)進行療效評價，結果為：中藥組腫瘤控制率為20%，對照組為14%；中藥組抑郁癥有效緩解率為91.67%，而對照組為50%。同時中藥組不良反應明顯低于對照組。可見，疏肝解郁法治療肝郁型乳腺癌患者不僅可以緩解抑郁癥狀，也可以控制腫瘤進展。

5 問題與展望

中醫認為郁證主要與氣機不暢有關，“百病皆生于氣”，氣機郁滯往往變生他病，人體氣機運行有賴于肝之疏泄功能，故郁證多見肝氣郁結，歷代醫家治療郁證輔以疏肝解郁多能奏效。如上文所述，現代研究表明疏肝解郁法能有效逆轉乳腺癌并發抑郁的神經-內分泌-免疫系統變化，但是乳腺癌并發抑郁的中醫藥治療仍舊需要進行更多的思考與研究：首先，乳腺癌并發抑郁尚不明確其發病機制，針對其病機的研究有助于明確治療思路；其次，中醫治療特點為辨證論治，臨床患者證型多不單一，存在多臟腑功能失調，以及氣血紊亂，故而組方除外疏肝藥物還存在其他中藥，臨床研究設置對照實驗，以排除其他中藥的干擾；另外，西醫精準醫學的發展使臨床治療更加一針見血，中醫藥也應進一步挖掘中藥的具體成分的特效，應用現代技術進行提純組合成新型中藥制劑，使中藥發揮更加廣泛的作用。總之，針對乳腺癌并發抑郁情緒的治療，中醫發揮著不可替代的作用，而運用現代科學技術手段探究疏肝解郁中藥作用的靶點及機制，有助于在乳腺癌并發抑郁癥的治療中更好地實現中西醫互補。