神經(jīng)影像在卒中后腦可塑性機(jī)制中的應(yīng)用進(jìn)展

張豪杰 ，李芳，李晁金子，米海霞，劉旭，白晨，李冰潔，杜曉霞，張通

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心，北京市100068通訊作者：張通，E-mail：tom611@126.com

腦卒中已成為全球第一位致死原因和成人致殘因素[1-2]。2016 年全球新發(fā)約1370 萬例腦卒中，中國新發(fā)551 萬；1990年至2016 年，中國腦卒中年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率上升5.4%，居全球之首[1]。康復(fù)訓(xùn)練是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實可以改善殘疾程度的有效方法[3-4]，是腦卒中組織化管理不可或缺的環(huán)節(jié)[5]。美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會在2003 年版急性缺血性腦卒中早期管理的指南中首次寫入康復(fù)治療的推薦意見[6]。腦卒中后進(jìn)行有效的康復(fù)訓(xùn)練能加速恢復(fù)進(jìn)程，減輕殘疾，節(jié)約社會資源[7-10]。

康復(fù)改善腦卒中患者功能障礙的機(jī)制是調(diào)節(jié)腦的可塑性[11-12]，腦可塑性是康復(fù)有效性的基礎(chǔ)[3-4,13-15]，對腦可塑性機(jī)制的研究有助于推動康復(fù)治療方法的改進(jìn)[16]。腦可塑性是指大腦可根據(jù)外界環(huán)境的變化，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生適應(yīng)性改變的過程[17]。腦可塑性機(jī)制的分析涉及基礎(chǔ)研究和臨床研究。以動物實驗為主的基礎(chǔ)研究，可以從器官組織、細(xì)胞、分子等層面直接觀察可塑性變化；而臨床研究只能借助無創(chuàng)的神經(jīng)影像和電生理技術(shù)等，間接研究腦的可塑性機(jī)制[18]。目前神經(jīng)影像技術(shù)有很多種，且不斷出現(xiàn)新的研究方法，其中多模態(tài)磁共振成像應(yīng)用比較廣泛，功能近紅外光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)有逐漸成為熱點的趨勢。

對腦可塑性和康復(fù)治療作用機(jī)制了解有限，制約了康復(fù)治療技術(shù)的發(fā)展[19]。腦卒中是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，腦的可塑性機(jī)制也相當(dāng)復(fù)雜，加之每種神經(jīng)影像技術(shù)都有相對局限的適用范圍，這就決定了用單一的檢測方法不能充分揭示所有的可塑性機(jī)制[20]，采用多種模式相結(jié)合的方式可能更為有效[21]。

1 神經(jīng)影像

神經(jīng)影像是指對神經(jīng)系統(tǒng)，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能等進(jìn)行直接或間接成像的技術(shù)，根據(jù)成像模式和目的，可分為結(jié)構(gòu)成像和功能成像[22-23]。結(jié)構(gòu)成像主要顯示腦或脊髓的形態(tài)結(jié)構(gòu)，包括灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液和病灶等；功能成像主要反映神經(jīng)元興奮或抑制的相關(guān)功能活動，包括神經(jīng)電生理信號、代謝和腦血流灌注等。常見影像技術(shù)有CT、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、腦電圖(electroencephalography,EEG)、腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)、經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)、fNIRS 等。這些技術(shù)的出現(xiàn)促進(jìn)了對神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)及功能機(jī)制的研究，不僅可以了解腦正常生長發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的變化，也可以用于研究神經(jīng)系統(tǒng)各種疾病，協(xié)助診斷、治療和預(yù)后評估等。目前神經(jīng)影像已廣泛應(yīng)用于腦卒中、腦腫瘤、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、孤獨癥和精神分裂癥等的研究和臨床。

2 多模態(tài)磁共振成像

早期研究提示臨床功能的改善與磁共振成像改變的關(guān)系不是特別密切[24-25]，用磁共振成像評價康復(fù)治療效果、研究腦可塑性機(jī)制的研究較少。隨著技術(shù)進(jìn)步，磁共振成像中的DTI和fMRI 技術(shù)逐漸成熟，既可以進(jìn)行單序列模態(tài)分析，也可以進(jìn)行幾種序列結(jié)合的多模態(tài)成像研究，對人腦結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行更深入、精細(xì)的解析，如評估大腦白質(zhì)纖維束完整性、比較健康人和患者不同腦區(qū)的功能差異、描繪不同腦區(qū)之間的功能網(wǎng)絡(luò)連接。越來越多的研究結(jié)果提示[24,26-29]，磁共振成像對腦卒中康復(fù)效果和預(yù)后評價有很好的指導(dǎo)作用，還可以深入研究腦可塑性機(jī)制。

2.1 DTI

DTI 的成像原理基于腦內(nèi)水分子在磁場中彌散運動存在方向和速度差異。在均勻介質(zhì)中，水分子各個方向的運動距離相等，稱為各向同性彌散；在白質(zhì)中，水分子沿纖維束方向彌散很快，垂直于纖維束方向很慢，形成各向異性彌散。可根據(jù)水分子彌散的各向異性特點進(jìn)行白質(zhì)纖維束追蹤，評估白質(zhì)纖維束的形態(tài)和結(jié)構(gòu)完整性[30-31]。相關(guān)參數(shù)有平均彌散率(mean diffusivity,MD)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)、相對各向異性(relative anisotropy,RA)、容積比(volume ratio,VR)等。FA 是最常用的指標(biāo)，指彌散的各向異性部分與彌散張量總值的比值，反映各向異性成分占整個彌散張量的比例；取值0～1，0 代表最大各向同性彌散，如在完全均質(zhì)中水分子的彌散，1代表假想下最大各向異性的彌散。在腦白質(zhì)中，F(xiàn)A 與髓鞘完整性、纖維致密性和平行性正相關(guān)。

DTI 能評價白質(zhì)纖維束受損程度，可作為生物標(biāo)志物預(yù)測結(jié)局[29,32]。Yamada 等[32]予腦卒中患者作業(yè)療法和TMS 等干預(yù)15 d，觀察BA4 區(qū)和BA6 區(qū)雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束FA 和廣義各向異性分?jǐn)?shù)(generalized fractional anisotropy,GFA)，發(fā)現(xiàn)GFA 的提高與臨床功能改善正相關(guān)，GFA 較FA 能更好反映交叉白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的變化。Puig 等[33]對連續(xù)的89 例大腦中動脈卒中患者，在發(fā)病12 h內(nèi)、3 d、30 d分別進(jìn)行包括DTI序列的多模態(tài)磁共振掃描，評估經(jīng)橋腦的皮質(zhì)脊髓束患側(cè)與健側(cè)的各向異性分?jǐn)?shù)比(rFA)，發(fā)現(xiàn)30 d 時的rFA 與2 年后運動功能障礙程度正相關(guān)，是唯一獨立預(yù)測長期運動結(jié)局的因素。Song等[34]對慢性腦卒中患者行腦機(jī)接口治療15 次，干預(yù)前、干預(yù)中、干預(yù)后即刻和干預(yù)后1個月分別行DTI掃描，提示患側(cè)FA越高，運動功能改善越明顯。

DTI 可以很好反映白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)完整性[35]，并可用于臨床預(yù)后評估。大量臨床研究表明，DTI 結(jié)果有良好的穩(wěn)定性；同時也具有一定的局限性，如不能反映皮質(zhì)-皮質(zhì)間及皮質(zhì)-皮質(zhì)下等腦區(qū)之間的功能聯(lián)系。

2.2 任務(wù)態(tài)fMRI

fMRI 中最常用的技術(shù)是血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)的fMRI，由Ogawa 等[36]于1990 年首次提出。神經(jīng)細(xì)胞興奮時，局部腦血流量增加，周圍血管床內(nèi)脫氧血紅蛋白量相對下降；脫氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，含量下降使T2弛豫時間延長，表現(xiàn)為信號增強(qiáng)。BOLD-fMRI 的應(yīng)用最早是基于任務(wù)的fMRI 研究，主要有組塊設(shè)計模式和事件相關(guān)設(shè)計模式，在受試者執(zhí)行特定任務(wù)時采集數(shù)據(jù)；主要采用廣義線性模型(generalized linear model,GLM)[37]進(jìn)行統(tǒng)計分析。在一項交叉試驗中，Carey 等[38]將慢性腦卒中患者隨機(jī)分配到對照組和治療組，治療組在不同條件下采用目標(biāo)波形進(jìn)行18～20次手指跟蹤訓(xùn)練，對照組在對照期結(jié)束后接受同樣治療，感興趣區(qū)包括感覺運動皮質(zhì)(sensorimotor cortex,SMC)、初級運動區(qū)(M1)、初級感覺區(qū)(S1)、運動前皮質(zhì)(premotor cortex,PMC)和輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)。研究顯示，治療前，腦卒中患者主要激活執(zhí)行手的同側(cè)皮質(zhì)，而健康人激活對側(cè)皮質(zhì)；治療組訓(xùn)練后，SMC、M1、S1和PMC激活轉(zhuǎn)移到對側(cè)，對照組對照期后保持同側(cè)激活，但治療后轉(zhuǎn)至對側(cè)，并與肢體運動功能的改善同步，觀察到皮質(zhì)功能重組現(xiàn)象。另一項研究中，Stagg 等[39]用fMRI 觀察了腦卒中患者tDCS 治療后運動功能的改善情況。

基于任務(wù)的fMRI 優(yōu)點是特異性高，可以檢測特定任務(wù)引起對應(yīng)的腦區(qū)激活，但設(shè)計復(fù)雜，對受試者要求高，需要能配合完成特定任務(wù)才能采集數(shù)據(jù)[40]。

2.3 靜息態(tài)fMRI

1995 年，Biswal 等[41]發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)低頻BOLD 信號(0.01～0.08 Hz)連接的運動腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)，數(shù)年后認(rèn)識到其重要意義[42]。應(yīng)用靜息態(tài)fMRI (resting state functional magnetic resonance imaging,rsfMRI)研究腦功能網(wǎng)絡(luò)的時代逐漸開啟。相對于基于任務(wù)的fMRI，rsfMRI 有很多獨特性優(yōu)勢：操作簡單，不需要執(zhí)行特定動作配合，對結(jié)果產(chǎn)生偏倚的影響因素相對較少，一致性較高，便于不同中心之間的數(shù)據(jù)整合分析[27,40,43-44]。rsfMRI 的數(shù)據(jù)分析比較復(fù)雜，深入挖掘rsfMRI 數(shù)據(jù)中有價值的信息是腦神經(jīng)科學(xué)家們不斷探索的目標(biāo)，目前已經(jīng)產(chǎn)生很多有效的分析方法，大致可以分為兩類：①基于局部的腦功能分析方法，如種子相關(guān)分析方法[45-46]、獨立成分分析[47]、聚類分析[48]等；②基于全腦的腦功能網(wǎng)絡(luò)分析法，主要有基于圖論的腦功能連接模型[49-50]，用節(jié)點和線表示不同腦區(qū)之間的功能連接網(wǎng)絡(luò)，用復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)分析理論分析不同功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩裕Ｓ糜诿枋鼍W(wǎng)絡(luò)的參數(shù)有聚類系數(shù)、度、最短路徑長度等。目前fMRI 已廣泛應(yīng)用于認(rèn)知、精神心理、神經(jīng)疾病、康復(fù)等臨床及基礎(chǔ)研究領(lǐng)域[27,51-60]。

rsfMRI 可用于觀察腦卒中后腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的變化等。Wang 等[61]對皮質(zhì)下梗死患者在1 年內(nèi)5 個時間點行rsfMRI 掃描，進(jìn)行拓?fù)涮卣鞣治觯l(fā)現(xiàn)運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)在恢復(fù)過程中逐漸向隨機(jī)模型轉(zhuǎn)變，提示肢體功能的恢復(fù)可能與不優(yōu)化的重組有關(guān)。Adhikari 等[26]基于rsfMRI 觀察發(fā)病2 周內(nèi)腦卒中患者腦功能網(wǎng)絡(luò)改變，與健康對照相比，腦卒中患者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接性和信息容量降低，局灶性病變影響大腦對刺激和任務(wù)狀態(tài)的表征能力，全腦模型測量的信息能力可作為生物標(biāo)志物預(yù)測結(jié)局或制定康復(fù)目標(biāo)。另外一些研究還探討了腦卒中對大腦半球間及不同功能網(wǎng)絡(luò)間功能連接的變化[44,62]。

總的來說，對大腦神經(jīng)活動機(jī)理及腦可塑性機(jī)制的研究已經(jīng)成為比較熱門的研究課題。神經(jīng)活動的功能效果不僅基于大腦的局部區(qū)域，而且包括整個大腦功能網(wǎng)絡(luò)的激活調(diào)節(jié)[63-65]。fMRI 與DTI 的結(jié)合可以在大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)與功能網(wǎng)絡(luò)兩個層面，較為全面地反映腦卒中患者的康復(fù)治療效果和腦可塑性機(jī)制信息[66]。

3 fNIRS

近紅外線光譜(near-infrared spectroscopy,NIRS)是一種非侵入光學(xué)測量方法，Jobsis[67]于1977 年首次應(yīng)用于測定貓頭鷹頭部的血氧變化，開創(chuàng)NIRS 在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。1988 年，Edwards等[68]首先應(yīng)用NIRS連續(xù)測定腦氧合血紅蛋白、總血紅蛋白和去氧血紅蛋白組分含量的變化，以動態(tài)監(jiān)測腦缺血各期血氧含量和局部腦血流量。應(yīng)用fNIRS 檢測腦血氧動態(tài)變化，從而反映大腦功能活動是目前的熱點研究領(lǐng)域[69]。神經(jīng)-血管耦聯(lián)機(jī)制是fNIRS 檢測腦功能的主要神經(jīng)生理學(xué)和能量學(xué)基礎(chǔ)。大腦局部腦區(qū)功能活動活躍時，局部腦血流量和氧代謝率發(fā)生變化，從而導(dǎo)致血氧濃度變化；檢測腦血氧濃度的變化，可以間接了解腦功能活動情況[70]。Kato 等[71]分別用fMRI 和fNIRS 觀察腦卒中偏癱患者和正常人手部活動時大腦激活情況，結(jié)果顯示fNIRS 與fMRI 觀察到的結(jié)果一致：正常手活動時僅激活對側(cè)M1區(qū)和SMA；患手活動時，除病灶側(cè)運動皮質(zhì)激活外，對側(cè)運動區(qū)皮質(zhì)也被激活。Liu 等[72]用fNIRS 觀察不同行走模式下大腦皮質(zhì)的激活情況，結(jié)果顯示，認(rèn)知雙重任務(wù)下的行走比單純行走時，PMC 和SMA 血紅蛋白差異指數(shù)增加更明顯。Rea 等[73]采用fNIRS-腦機(jī)接口技術(shù)觀察7 例慢性期卒中患者，表明fNIRS 可測量與左右髖關(guān)節(jié)運動準(zhǔn)備相關(guān)的特定腦血流動力學(xué)變化，線性判別分析可在一定程度上鑒別出癱瘓側(cè)與非癱瘓側(cè)運動準(zhǔn)備。

相對fMRI，fNIRS 空間分辨率稍差[74]，時間分辨率更好，被廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的診斷、治療、監(jiān)測、康復(fù)等環(huán)節(jié)[73,75-76]，是評價腦卒中患者腦功能狀態(tài)的有力工具。

4 小結(jié)

腦卒中是危害人類健康的嚴(yán)重疾病。卒中后康復(fù)可有效降低致殘率，減輕疾病負(fù)擔(dān)。對腦可塑性機(jī)制的探討有助于促進(jìn)康復(fù)治療手段的發(fā)展，fMRI 和fNIRS 為進(jìn)行腦可塑性機(jī)制研究提供了有力手段。其他神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理技術(shù)也可研究腦可塑性機(jī)制、腦功能情況及預(yù)后評估等。考慮到神經(jīng)可塑性機(jī)制的復(fù)雜性，腦卒中病因的強(qiáng)異質(zhì)性，聯(lián)合多種檢測方法可能會更全面。隨著技術(shù)的進(jìn)步，相信將來會出現(xiàn)更先進(jìn)的檢測方法和分析手段，更好研究腦可塑性機(jī)制，促進(jìn)康復(fù)理論與技術(shù)發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。