腦-腸-菌軸學說與“血三臟”理論的相關性探討*

蘇良偉 吳皓萌 鄭 歡 秦書敏 黃紹剛△

（1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東 廣州510006）

“血三臟”理論（包含心肝脾三臟）源于名中醫周福生教授創立的“三位一體”辨證模式中的一種，屬于“三臟一體”的“心肝脾”模式，稱其為“血三臟”理論［1］，黃紹剛教授團隊（以下稱我們）深入總結該理論，根據心肝脾三臟的生理及病理聯系，將“血三臟”理論運用于腸易激綜合征（IBS）的診治中，發現IBS的發生發展與心肝脾三臟密切聯系［2］。而現代醫學中腦腸軸和腸道菌群之間的相互聯系與影響，簡稱為腦-腸-菌軸［3-4］，在IBS病理生理學中可能發揮著重要作用，現我們通過查閱現有的文獻資料對二者的相關性進行探討。

1 “血三臟”理論與IBS

“血三臟”理論被認為是中醫臟象理論的一種補充，心肝脾三臟皆與血的生成、運行、功能相關。《素問·陰陽應象大論》中所言“肝生筋，筋生心……心生血，血生脾”，我們認為在五臟的關系之中，肝與心為母子之臟，心脾也存在母子關系，肝脾則為相克相侮關系，生理狀態下的生克關系是宏觀上保持三者穩態的調控方式，而氣血在三臟之間的輸布與調節則是穩態調控方式的內在表現，如《兩都醫案·北案》云“人一身所賴以生者惟血，而血生于心，藏于肝，統于脾”。

目前大多數醫家認為脾胃虛弱和（或）肝失疏泄是IBS發病的主要病機，肝郁脾虛是導致IBS發生的重要病機，而飲食不節和情志失調又是IBS重要病因［5］，飲食不節導致脾失健運，運化失常，氣機阻滯，濕從中生，濕而致泄，又或因情志因素，導致肝失疏泄，肝郁脾虛，肝脾失和。肝失疏泄與脾失健運都是IBS的核心病機，并且在流行病學方面也得到驗證，一項針對104名IBS患者的研究［6］發現肝郁脾虛證患者占比高達85.6%。另外，焦慮抑郁是IBS患者常伴有的癥狀，與健康人相比，IBS患者焦慮或抑郁的概率增加3倍［7］，而一項中醫證候與焦慮、抑郁關系的研究指出［8］，200名IBS患者中有57.5%伴有焦慮、抑郁，其中以肝郁脾虛證患者居多。焦慮抑郁屬于中醫學的情志因素，與肝失疏泄密切相關，但又不止于肝，還與心相關，情志因素還影響心，心神所傷，則氣血不利，故我們認為在情志疾病治療上應當注重心神的調養。同時大多數IBS患者除了典型的腸內表現，常伴隨焦慮、抑郁、恐懼等心理問題，而“血三臟”不僅抓住了IBS肝脾不和的病機，還注重心神的調節。心主神志，在情志之中起主宰作用，若心神失調則可出現憂慮思脾，大怒傷肝，反過來，心主神志又賴脾運化有常，氣血充足及肝疏泄有常，氣機得以條暢。故在診治IBS伴焦慮抑郁等心理問題的患者過程中，除了注意疏肝健脾外，常兼寧心安神之法以提高臨床療效，臨證中常用合歡皮、素馨花、酸棗仁、夜交藤等［9］。除了“血三臟”理論，許多現代學者也認為寧心安神治法在諸如IBS類與情志密切相關的消化疾病中占有重要地位，唐馨等［10］通過疏肝和胃寧心法治療膽汁反流性胃炎伴焦慮抑郁狀態，療效顯著。李寧［11］通過疏肝寧心實脾法治療腹瀉型IBS，能夠改善患者焦慮抑郁狀態，提高患者生活質量。

2 腦-腸-菌軸學說與IBS

近幾年關于IBS發病機制的研究多集中于腦腸軸與腸道菌群。腦腸軸在組成上是由中樞神經系統、自主神經系統、腸神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感-腎上腺髓質軸共同構成的復雜網絡，在功能上可理解為神經-內分泌-免疫的復雜網絡。腦與腸的雙向互動在功能性胃腸病的發病當中尤為突出。正常情況下，大腦從胃腸道接受各式各樣的感覺輸入，但自身無法感知，通過和身體其他器官的感覺輸入進行整合，再將大腦的反饋感覺輸出傳回胃腸道的各個靶點，這樣的雙向調節確保了胃腸道的動態平衡，使整個機體處于一個較穩定的狀態。但在功能性胃腸病如IBS患者中，他們對胃腸道的輸入感覺信息是可以感知的，以持續或反復發作的腹痛或不適感來體現［12］。一項薈萃分析［13］展示了通過功能磁共振成像（fMRI）觀察到IBS患者和健康人之間對控制直腸氣囊擴張的大腦反應存在差異，IBS患者在壓力與喚醒回路相關區域激活表現得更加一致，并且只有IBS患者表現出了內源性疼痛大腦區域的激活。另一項研究［14］采用基于體素形態測量學和皮質厚度分析方法發現IBS患者存在島葉和前扣帶回皮質的萎縮，下丘腦灰質密度的增加，且當年齡因素回歸后發現，IBS患者疼痛持續時間與前島葉的厚度呈正相關，疼痛程度與其背外側前額葉的厚度呈負相關。經過胃腸感覺的持續刺激，IBS患者大腦的結構可能改變，腦反應可能增強。另外腦腸在互動的過程中需要腦腸肽的參與，腦腸肽具有調節胃腸運動、分泌的功能，且種類繁多，5-羥色胺作為當前最熱門的一種，分布于胃腸，主要通過調節胃腸蠕動和分泌，對胃動力具有促進作用，對胃腸道感覺具有調節作用，故可影響胃腸動力及內臟敏感性［15-16］，故腦腸軸腦腸肽的調節紊亂也可能是IBS發生的機制之一。至于腸道菌群，近年來在IBS的發生發展中越來越受到關注，正常人腸道至少存在40個菌屬，包括400多個菌種，各菌種之間保持相對恒定的比例，以維持腸道的正常功能，比例的失調則會導致菌群失調，引起各種疾病的發生［17-18］。當健康人發生IBS時，腸道微環境則會發生有益菌群減少，從而引起腹痛，腹部不適等腸內表現［19］。一項薈萃分析［20］提示 IBS患者體內的乳桿菌、雙歧桿菌和普氏革蘭氏菌的定植下調，這個情況在IBS-D患者中更嚴重，并且IBS患者更容易發生小腸細菌過度生長［21］。

故腸道菌群與腦腸軸都是IBS發病機制的重要組成，但同時腸道菌群與腦腸軸之間存在多途徑的相互影響。腸道菌群可影響腸道的感覺神經，有研究報道［22］部分益生菌可以降低小鼠的結腸擴張而減輕疼痛；腸道的蠕動還可通過腸道微生物來調節，如雙歧桿菌可促進胃腸動力［23］。除此之外，腸道菌群還對中樞神經系統存在一定影響，有研究團隊發現［24-26］枸櫞酸桿菌通過觸發迷走神經通路活性，介導快速激活內臟感覺和焦慮的大腦區域，包括孤束核和外側旁核及和杏仁核等；并且腸道菌群可能通過關鍵信號分子mi?croRNAs促進了腦與腸之間的交流［27］。在大腦認知方面，機體的認知活動與腦源性神經營養因子（BDNF）密切相關，BDNF參與了神經元的生長發育。有報道［28］稱無菌小鼠的BNDF會較正常組低。總之腸道菌群對腦腸軸的影響可能與神經通路、胃腸動力、內臟感覺相關。相應的腦腸軸也可多途徑調控腸道菌群，有研究發現［29］去甲腎上腺素一類的神經遞質可刺激大腸桿菌生長與黏膜吸附，進而引起菌群失調；以及在壓力條件下，腸道的膠質與肥大細胞被激活，進而產生大量干擾素-γ，使得腸上皮的屏障作用減弱，讓菌群進入腸道上皮而發揮免疫反應，可見腦腸軸亦可通過神經系統以及相關遞質的干預，對腸道菌群進行調控。

3 “血三臟”理論與腦-腸-菌軸

目前IBS的發病機制尚未完全明確，“血三臟”理論與腦-腸-菌軸在闡述IBS的發病機制時各有特色。一個是中醫傳統理論對IBS的宏觀認識，除了肝脾同調，目前越來越多醫家更重視心神調護，心肝脾多臟腑的調節更能體現中醫整體觀。另一個是現代科學對IBS的微觀剖析，是基于先進技術理念的成果，核心在于逐層發現IBS發病的核心內涵。二者雖從屬不同的醫療體系，但通過前文發現二者在病理生理上有一定的相關性。

3.1 生理方面 在生理方面，我們認為心肝脾三臟在生理功能上互相聯系，互相輔助，具體表現為心主血脈，脾統血，則常人脾氣健運，化源充盛，心血充盈；心血旺盛，則脾能運化。而心與肝表現為主血與藏血關系，心血濡養得當，則肝陰充足，肝陽不過亢；肝藏血豐盈，則肝疏泄有常，心脈氣血得利，同時二者共同調節情志活動。同樣，肝主疏泄，脾主運化，肝疏泄有常，則脾運化健旺；脾運化健旺，故氣血化生有源，肝血充足，濡養得當，故肝疏泄有常［30］。而腦-腸-菌軸的生理聯系主要表現在腦腸軸與自身、腦腸軸與腸道菌群，腦腸軸的正常運轉得益于大腦與腸道的正常互動，而互動的過程是通過神經-內分泌-免疫網絡來實現。腦-腸神經內分泌細胞受中樞神經、腸神經和自主神經系統調節，并通過分泌神經遞質或相關激素，來維持腦腸軸的正常運行［31］。另外腸道菌群對腦腸軸的重要影響主要體現在對大腦的發育和行為表現上［32］，其次是通過腸道菌群-腸道-腦軸對腸道的營養代謝進行調節［33］。而腦腸軸對腸道菌群的菌群遷移、種類又有一定的調節作用［34］。綜上可見，在中醫整體觀指導下，腸道菌群與腦腸軸的聯系存在與之對應的中醫“腦-腸學說”。從其他研究及理論也可得到證實，如經脈與解剖上的角度，針灸常從肝經、脾經、胃經、膀胱經、任督脈治療IBS，而這些經脈都從頭面聯系到腹部，頭面部接近腦部位，而腹部則是腸所在［35］。此外在解剖與功能方面，有學者對與病證相關的“心與小腸相表里”進行研究，通過解剖學上的心臟和小腸功能變化和相互影響，來探討不同中醫證候狀態下心與小腸功能變化的相互作用，發現二者在生理功能上有一定的相似性［36］。在充養聯系方面，《靈樞·五癃津液別》言“五谷之津液和合而為膏者，內滲入于骨空補益腦髓，而下流于陰股”，脾胃通過腐熟運化水谷精微，大腸化五谷之精而上注于腦，補養腦髓，而現代微生物區系和大腦通過免疫系統、色氨酸代謝、迷走神經和腸道神經系統等多種途徑相互聯系，涉及短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和肽聚糖等微生物代謝物，進而維持大腦的穩態［37］。

3.2 病理方面 前期許多學者和研究認為腦腸軸理論與肝脾辨證論治具有相關性，肝脾失調的生物學基礎為腦腸軸互動異常［38］，尤其在神志相關類疾病中，當前國內的研究主要集中于疏肝健脾的中藥對腦腸肽的調節作用，另外也有許多實驗研究證實了肝脾論治法對腦腸交互通路有所影響［39］。除此之外，腸道菌群與肝脾辨證也有一定的聯系，有學者指出肝郁脾虛證與腸道菌群在現代醫學的神經、消化、內分泌、代謝系統中有相同的分子生物學變化，尤其在消化系統中，主要與腦腸軸、腦-腸-菌軸中的腦腸肽相關，肝郁脾虛證的消化系統疾病如慢性腹瀉、IBS、炎癥性腸病等常與腸道菌群失調相關［40］，可見肝脾論治與腦-腸-菌軸存在密切的聯系。再者，中醫認為心腦共主神明，心與腦以血脈相連，共同主宰情志活動，而腦主神，參與調控脾胃的運化，因此中醫的心腦脾相關理論某種程度上可概況腦腸軸學說的內容。另外有學者［41］指出“心與小腸相表里”與微生態有關聯，心、小腸應當考慮為現代醫學中的大腦、脊髓、腸道微生態的功能，許多情志障礙疾病如抑郁癥、自閉癥、阿爾茨海默病等都與腸道菌群相關，大量的數據表明腸道菌群可以調節大腦的功能［42］。因此中醫的心可理解為現代醫學大腦的功能，負責接受腸道的信號，當異常時引起諸如情志方面的變化。綜上我們可認為基于中醫的整體觀心肝脾三臟在病理上都與腦腸軸、腸道菌群有一定的相關性。

4 結語

雖然作者團隊提出“血三臟”理論與腦-腸-菌軸學說的理論探討，但回顧目前的文獻資料，從中醫心肝脾三臟探討IBS現代發病機制的相關研究偏少，多集中于治療方面［12，43-44］，雖療效可觀，但同樣面臨臨床樣本量較小，缺乏高質量的臨床研究等問題。而在基礎研究方面，我們在“血三臟”理論的指導下，發現疏肝健脾、寧心安神的中藥復方可以降低IBS-D大鼠的內臟高敏感，減少應激狀態下的排便反應［45］。楊江升等［46］通過運用安心神、疏肝氣、化脾濕的寧腸湯發現，該經驗方能夠抑制束縛應激大鼠亢進的小腸蠕動，并能調節生長抑素。但目前相關的基礎研究較少，未來應更多地著力于基礎方面的研究，以發現更多“血三臟”理論在現代醫學腦-腸-菌軸學說身上的“證據”，為中西醫交融創造更多的機會，讓中醫藥理論從現代醫學的角度得到更深入的認識。