納米藥物在獸醫臨床推廣過程中面臨的問題分析

孟春萍，崔 超

（1.鄭州市農業綜合行政執法支隊 450000；2.鄭州諾必隆科技股份有限公司 450000）

納米藥物是指通過納米技術將藥物制備成顆粒處于納米級別的一類藥物。由于成本、技術、生產工藝等限制，使得納米藥物主要在人藥臨床推廣應用較多[1]。隨著技術的不斷成熟和工藝的不斷改進，藥物的成本逐漸下降，很多獸藥企業也在逐步引入納米制劑，尤其是納米乳、納米粒、納米囊等劑型，推動了養殖業的發展[2]。納米藥物必定不同于普通制劑，其在推廣過程中仍存在一些問題需要解決，下面就此為話題和大家進行一下交流。

1 產品標準問題

納米制劑類的藥物產品只是通過技術改良，解決了藥物臨床使用過程中出現的問題。正常情況下必須按照現有的標準進行檢測和臨床應用，但實際上藥物進行納米化后，其吸收、分布、代謝等過程也會發生改變[3]。國標說明書規定的標準已不適用，主要表現在以下幾個方面。

首先，我們從藥物吸收的角度來闡述一下這個問題，比如油包水型的納米乳藥物，有效成分分布在內相水中，外相是油，隨著血液流動和組織液的吸收，油相逐漸減少而釋放出水相中的有效成分，這使得藥物在局部呈現出了“緩慢釋放”的狀態。緩釋作用使得臨床用藥次數減少，動物的注射應激降低，對于養殖場來講也省時省力。但獸藥企業為了產品規范和滿足監察要求，廠家必須按照國家規定的使用說明印制包裝和說明書。養殖場獸醫如果忽略這個問題，仍然按照規定的次數進行用藥，必然造成藥物的浪費，這一點獸藥生產廠家在推廣產品時，一定要交待到使用產品的養殖場相關人員，以便將藥效充分發揮的同時，最大程度節約成本，降低動物應激。

其次，我們再從藥物分布角度闡述，將藥物制備成納米制劑后，不但吸收規律有所改變，分布方面也存在一定變化。正常的普通制劑進入血液后會隨血流向全身均勻分布擴散，而納米級的藥物存在一定靶向作用，會傾向于向炎性感染區域聚集，這是由白細胞的趨化性決定的。因白細胞對納米級的顆粒吞噬作用較強，將納米藥物吞噬后，因趨化性作用向炎性區域游走，進而帶著藥物到達病灶，故而有靶向性特征。藥物分布的改變使得藥物在各個組織中的殘留也會發生改變，靶向性器官藥物分布必然要更多一些，藥殘更為嚴重，非靶向性器官藥殘更小，休藥期等指標還需要重新檢測和判定。

再次，我們再從藥物代謝角度來闡述納米藥物。藥物制備呈納米制劑后，通常需要一定的輔料將其納米化，如臨床常見的納米乳需要表面活性劑作為輔料，納米粒需要殼聚糖等作為輔料，納米囊則需要一些高分子材料作為輔料等等。這些輔料大部分是包裹在藥物周圍的，當藥物進入機體組織后，首先這些輔料需要崩解或消失才能將藥物釋放出來，整個代謝過程由之前的“純藥物”變為“藥物+輔料”，代謝和排泄過程大部分情況下特征都改變了。

在這里可能很多朋友會問，直接按照納米藥物的實際用法用量和休藥期等數據印制說明書進行備案不就可以了嗎？這種情況就是需要申報新獸藥了。新獸藥申報是政府鼓勵企業進行創新的一種行為，但申報過程比較繁瑣，且周期較長，需要的資金投入也非常大，我國雖然在注冊的獸藥生產類企業有近1800家，但整體都是資本較弱的中小型企業，年銷量超過1個億的企業只有幾十家。多數情況下，一個新獸藥的申報一個單位是無法獨立完成的，需要多個有不同資質的單位共同參與，尤其是需要高校、科研院所等的參與，這就需要企業有較強的資源整合能力。眾多的條件限制使得國內愿意去申報的企業少之又少，導致我國的獸藥創新方面還是落后于西方發達國家。

2 臨床使用問題

由于納米藥物是一種新的制劑形式，其在臨床推廣過程中必然會面臨著多種問題。

首先，納米藥物生產工藝復雜，對藥物組方和生產參數要求較高，前期研發投入較大，而產品一旦形成，企業為了回收成本，售價要比普通制劑高。還有一個影響因素是，藥物制備成納米制劑時，肯定需要一些特殊的材料，這些材料成本要比普通制劑輔料高很多，而且級別也有較高要求，普通制劑可能需要飼料級、食品級就夠了，但納米制劑大多要求試劑級、醫藥級的材料，原材料成本也對藥物的價格產生很大影響。正因為如此，納米制劑在人藥上應用較多，且推廣得非常成功，獸藥推廣過程中由于養殖終端要考慮到生產成本和收益，推廣面臨的困難較大。很多藥物在價值較高的種畜禽、寵物、珍稀物種方面能夠應用，但在普通商品代的豬、牛、羊、家禽等飼養方面，價格是影響藥物推廣的重要因素。

其次，對于納米乳類的液體制劑，保質期往往不長，有的甚至不到1個月就出現破乳，長的也就半年左右時間，穩定性方面不如固體類制劑。雖然通過冷藏儲存，保質期能夠大大延長，但儲存和運輸成本會提高。目前獸醫臨床應用最成功的復合維生素納米乳，實驗室監測表明，如果在室溫條件下儲存6個月，其顏色會有棕黃色逐漸變為橙黃色，且光照條件下變色更快，表明以核黃素為代表的維生素出現了降解。放置12個月時，不但顏色出現了改變，體系還出現了渾濁和沉淀，嚴重的還會分層，這是破乳的結果，脂溶性維生素漂浮在了液體表面。化藥類的納米乳主要是通過油相作為載體進行乳化的，這種納米乳對高溫不敏感，相反在低溫儲藏時容易出現藥物析出，這使得該藥在寒冷的冬季推廣時容易出問題，獸藥企業的售后壓力也主要集中在寒冷季節。因此，穩定性問題也是納米藥物臨床推廣過程中的主要問題之一。

再次，納米藥物的毒副作用目前在動物機體的表現尚未明確。很多納米藥物在人的試驗產生的副作用數據研究的很透徹，但應用于獸醫臨床時，由于靶動物眾多，不同動物生理和解剖特點也不同，加上本身研究投入也較少，導致很多毒副作用數據不充分。尤其是具有靶向性特征后，藥物在某個器官富集的濃度較高，效果提升的同時，也使得該部位受到藥物的化學作用更強，一旦超出組織器官承受的極限，就會表現出相應的中毒性病變。當下有一部分企業的納米乳和納米粒產品已經上市，并在嚴格監管下進行臨床審批和使用，最終取得的科研數據可為納米技術的推廣提供參考。

3 小結

納米技術是一項具有劃時代意義的技術，除了醫藥領域外，還在化工、電子、材料等領域得到廣泛應用。納米藥物因其特有的小尺寸效應、靶向效應、緩釋效應等逐漸在疾病防控領域發揮作用。有研究表明，已經出現了耐藥的抗生素，通過制劑技術將其制備成納米級別后，耐藥性會有所下降，對病原菌的最小抑菌濃度更低，這對很多即將因耐藥而淘汰的抗生素來講，可以延長使用期限。另外，隨著人們對食品安全越來越重視，化學藥物在肉、蛋、奶等食品中的殘留問題一直是社會關注的問題之一，但對于已經開產的蛋雞或者已經進入泌乳期的牛羊來講，只要使用化學藥物必然會出現藥物殘留超標。納米藥物靶向性的特點有望對這個問題進行突破性解決，用藥后藥物大部分富集于病灶組織，在輸卵管、乳房等部位分布極少，這樣產出的蛋、擠出的奶藥物就不會超標，同時疾病也能得到治療。希望通過科研院所、企業等單位對納米技術研究的不斷深入，在不久的將來能夠徹底解決納米制劑臨床推廣過程中面臨的問題。