中藥對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓增效作用的研究進展*

張繼偉 喬天慈 吳宏赟

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014）

我國腦卒中呈現出高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率、高經濟負擔5大特點，是我國國民第一位死亡病因［1］。急性缺血性腦卒中（AIS）占腦卒中的60%～80%［2］，靜脈溶栓是目前恢復血流的最主要措施［3］，是我國“減少百萬新發殘疾工程”最主要的手段之一，常用藥物包括阿替普酶（rt-PA）和尿激酶。國外AIS靜脈溶栓率達到5%～10%［4］，而我國發病3 h內到達急診科的AIS患者僅有2.4%接受溶栓治療，原因包括群眾對AIS早期識別認知度低、院前救治能力不足、院內急診延誤［5］等導致靜脈溶栓時間窗內不能接受治療以及醫患顧慮溶栓不良反應。中藥協同AIS靜脈溶栓治療取得了一定的研究成果，對于提高我國溶栓率有促進作用，現將近年相關研究進行綜述。

1 擴大時間窗

AIS溶栓時間窗限制了靜脈溶栓的臨床應用，使得很多患者無法從靜脈溶栓中獲益。對于醒后卒中或發病時間不明的患者，WAKE-UP研究顯示采用磁共振影像DWI-FLAIR錯配作為存在可挽救腦組織的組織學標準，進一步拓展時間窗［6］。最新研究支持通過灌注不匹配選擇AIS發病4.5～9 h和醒后卒中患者靜脈注射rt-PA，具有強大的再灌注優勢，而癥狀性出血風險無顯著增加［7］。

延長AIS靜脈溶栓時間窗無疑具有重要意義，中藥可以起到超時間窗溶栓獲益且不增加不良反應的作用。對于NIHSS評分中位數10.5～11分、發病時間中位數10.5～11 h的輕中度腦梗死患者而言，同時給予rt-PA溶栓和生脈注射液靜滴較單純rt-PA溶栓患者6 h，24 h，7 d的神經功能缺損癥狀輕，住院時間縮短，溶栓后3個月死亡率低，而治療后48 h內癥狀性顱內出血發生率、繼發性出血發生率無顯著性差異［8］。其機制可能與生脈注射液改善腦缺血再灌注損傷有關［9］，早期治療是獲益關鍵。

口服中藥同樣起到延長溶栓時間窗的作用［10］，但在缺少多模影像評估超時間窗AIS患者是否具有可挽救腦組織的情況下，不建議給予靜脈溶栓治療。可以發揮中成藥多靶點、多通路治療AIS的優勢，盡早、足量、足療程使用中藥。

2 協同增效，降低溶栓后再閉塞風險

靜脈溶栓雖然是最主要的恢復血流措施，但是靜脈溶栓有效率僅有32%［11］，如何提高靜脈溶栓有效率是進一步推廣應用的基礎。輔助治療是一種創新的治療形式，如rt-PA聯用蝶腭神經節刺激、超聲溶栓等非侵入性措施［12］。這些方法仍處于探索階段，而且需要專業人員操作，普及應用存在困難。中成藥在我國具有良好的群眾基礎，醫患雙方都容易接受。溶栓同時應用中成藥提高療效具有可行性，辨證論治是用藥依據。

2.1 清熱法 熱毒血瘀是缺血性中風急性期的重要病機，清熱解毒活血是其重要治法。醒腦靜注射液透過血腦屏障，抑制炎癥反應，改善腦缺血再灌注損傷［13］。董桂英等［14］運用醒腦靜注射液輔助治療rt-PA靜脈溶栓后AIS患者，連續用藥1個月，觀察組患者臨床治療總有效率（95.65%）高于對照組（82.61%）。肝風挾痰熱上壅清竅，痹阻腦絡，故清熱化痰、平肝息風之牛黃熄風膠囊［15］，或羚角鉤藤湯加減［16］聯合rt-PA靜脈溶栓均可更好地恢復患者神經功能和生活能力。

2.2 活血化瘀法 活血化瘀藥具有抗凝血、抗血小板聚集、溶栓作用，與溶栓藥聯用可改善腦血流灌注、調節血管內皮功能［17］。陳觀太等［18］發現rt-PA溶栓聯合以活血化瘀為主的復元湯治療可進一步降低患者血清炎癥因子水平，改善神經功能缺損程度和日常生活活動能力。龔立等［19］收集320例rt-PA溶栓患者資料，顯示溶栓前是否服用活血化瘀藥對發病90 d的mRS評分無影響，活血組患者癥狀性顱內出血、肺部感染及消化道與泌尿系出血的發生率明顯降低，說明AIS患者進行rt-PA溶栓前使用活血化瘀類中藥并未增加出血風險。該研究為正在服用活血化瘀藥的AIS患者靜脈溶栓的安全性提供佐證。

活血化瘀藥與溶栓藥物聯用治療AIS時的人體內藥代過程尚不清楚，動物實驗顯示部分活血藥物甚至有促進凝血的作用［20］，說明活血化瘀藥對AIS溶栓治療的協同作用不完全是通過增強rt-PA藥理作用，還有其他更復雜的機制有待研究。

2.3 益氣活血 低灌注/栓子清除率下降是AIS發病機制之一［21］。低血壓或低血容量時，腦灌注不足，頸動脈動脈粥樣硬化斑塊或心臟的附壁血栓形成的微栓子不能及時被清除掉，堵塞血管形成AIS。中醫學認為氣虛推動無力，血行瘀滯，導致AIS發生，與低灌注/栓子清除率下降有相通之處。臨床證候研究發現，溶栓前以瘀證、風證、痰證等實證為主，溶栓后痰瘀清、內風息，氣虛的本質凸顯出來［22］。經溶栓藥破血耗氣，溶栓后氣虛程度加重，不能鼓舞激蕩血液運行，再次發生血行瘀滯，即臨床常見的溶栓后再閉塞。因此，益氣活血應貫穿溶栓及溶栓后全過程。受補陽還五湯影響，臨床運用益氣活血法治療中風病基本都是補陽還五湯加減或遵循補陽還五湯組方原則，重用炙黃芪再合并活血化瘀藥。補陽還五湯結合rt-PA靜脈溶栓治療AIS，溶栓24 h和30 d兩個時間點的療效均優于單用rt-PA［23］。益氣活血法協同溶栓改善 AIS 患者 7 d［24］、14 d［25］神經功能缺損程度。總的來說，益氣活血法協同溶栓在溶栓后24 h、7 d、14 d、30 d多個時間點都表現出協同增效作用。

3 降低溶栓后出血轉化發生率

溶栓后癥狀性出血轉化發生率約為6%［26］，與AIS預后不良相關，也是溶栓治療明顯使用不足的重要原因，是國內醫師、患者及其家屬對溶栓治療最主要的顧慮［27］。出血轉化可能與血流恢復后血液滲出以及血腦屏障通透性增加和不完整有關。其病理生理機制具有多因素、多環節、多通路的特點，干預單一靶點難以取得滿意的臨床療效，減輕溶栓藥物導致腦出血并發癥是目前研究的熱點。

如上文所述，溶栓治療破血耗氣，氣虛不能固攝，血溢脈外，導致溶栓后出血轉化，故從益氣著手減少出血發生。補陽還五湯加減方聯合標準rt-PA溶栓治療AIS患者出血轉化率僅12.3%，遠低于單用rt-PA溶栓治療患者的22.6%，其機制可能與補陽還五湯多靶點降低MMP-9、c-FN、NSE、VEGF的表達有關［28］。益氣和活血聯用的作用效果較單用一種更顯著、持久，說明活血同樣可以預防出血。

除了益氣活血之外，化痰通絡被證實具有降低AIS溶栓后出血轉化風險。其療效機制可能是化痰通絡法中藥可降低皮質及海馬AQP-4蛋白表達以及血清中S100β蛋白含量，降低內質網應激誘發神經細胞凋亡途徑中TRB3、GADD153/CHOP與JNK1 mRNA的表達，促進Akt蛋白表達，抑制MMP-9上游基因轉錄途徑中AP-1與NF-κB基因的表達，調控微血管內皮細胞構成蛋白Occludin，claudin-1，ZO-1基因的表達，保護血腦屏障完整性［29-30］。24 h內中藥高劑量效果好，3～7 d內中藥中等劑量效果更佳［31］，提示臨床用藥應根據病程及時調整用量，追求最佳療效。

4 開發新型溶栓藥物

我國中藥資源眾多，現已發現許多中藥提取物或單體可能有溶栓作用，如益母草堿、水蛭素等［32］。在中藥中尋找具有溶栓作用的單體、單味藥、復方具有廣闊的前景。受補陽還五湯中地龍治療中風病的啟發，對地龍體內溶栓成分的研究非常活躍。地龍中蛋白多肽類成分質量分數高達55%～68%，其中高相對分子質量的蛋白類成分具有抗凝、溶栓的作用［33］，而蚓激酶具有劑量依賴性的溶解血栓作用［34］，其溶栓作用僅在纖維蛋白存在時出現，被認為不會出現過量的出血不良反應［35］，具有進一步開發應用價值。

黃芪［36］、三棱［37］等非活血化瘀藥被發現具有良好的溶栓作用，說明溶栓不能與活血劃等號，篩選新型溶栓藥物不應局限于活血化瘀藥物，拓寬研究范圍有助于發現安全、有效、使用方便的新型溶栓藥。

5 結語

從以上文獻可以看出，中藥協同溶栓具有廣闊的應用前景，值得深入研究。目前研究中存在的主要問題包括：1）中藥協同溶栓的時機和時程不明確。現有中藥協同溶栓臨床研究是在AIS靜脈溶栓的同時或隨后給予中藥口服或中藥注射劑治療一段時間后觀察療效，并非溶栓同時一次性給予中藥治療。動物實驗也是先中藥灌胃一段時間后造模溶栓或造模溶栓后再給藥一段時間。不同研究使用中藥介入的時機和時程各異，不利于數據匯總合并分析。2）溶栓藥物應用不規范。臨床研究中，溶栓藥量不規范最為常見，使用尿激酶30萬U溶栓［25］，遠小于規范用量100～150萬U。3）中藥劑型不便利。溶栓治療秉承“時間就是大腦”的理念，在保證安全前提下快速完成評估、檢查、治療是取效關鍵。現有臨床研究中應用湯劑居多，湯劑煎煮時間長，無法應對急診溶栓。4）證候不清，脫離了辨證論治。除少數文獻報道明確了納入證候，大多數研究直接使用湯劑、中成藥、注射劑而不考慮患者證候類型。對氣虛為主AIS使用破血逐瘀中藥或對陽虛為主AIS使用清熱通絡藥，必然會引起較多不良反應。5）側重于動物實驗，臨床研究證據級別低。中藥在動物實驗中顯示出良好的溶解血栓藥理作用。臨床研究未經過嚴格設計，以單中心、小樣本觀察性研究為主，缺乏高質量證據，不能為中藥協同溶栓的價值提供強有力支持。6）局限于瘀血證治。AIS溶栓病理生理機制復雜，不僅僅是血栓溶解，溶栓后不良反應也不僅僅是凝血機制異常。動物實驗觀察指標不能局限于抑制血栓形成、減輕血栓重量、凝血機制改變，不能局限于水蛭、地龍、丹參、紅花等活血化瘀藥。觀察指標單一，不能代表人體復雜的病理生理機制，是動物實驗有效而嚴格臨床試驗可能無效的原因之一。7）未充分利用現代技術手段。現代科學技術發展迅猛，諸多研究方法可以在活體觀察到血栓變化，如采用雙光子電鏡觀察熒光標記的栓子，可以發現AIS發生后出現栓子由血管內排至血管外的現象［38］，中藥協同溶栓是否可以催化加快栓子外溢過程尚不得而知。

有鑒于此，推動中藥協同溶栓臨床應用可以從以下幾個方面繼續開展研究：1）明確中藥協同溶栓最佳介入時機和應用時長。中藥在AIS非溶栓治療中的重要作用早已得到公認，中藥協同溶栓應限定在溶栓即刻至24 h內給予中藥協同，而不是溶栓后給予長達1周或2周的中藥治療。所以協同溶栓時中藥以配方顆粒、中藥注射劑或者中成藥為主。2）堅持中醫理論為指導。AIS是病因復雜的一類疾病，執一方應對所有AIS溶栓患者是所謂以方試病，難以取得穩定療效。堅持在中醫理論指導下，辨證使用中藥、中成藥，打破“瘀血”病機的桎梏，開發適合急診應用的中藥劑型，更有效發揮中藥協同溶栓的作用，減少溶栓不良反應，提升群眾對AIS靜脈溶栓的接受度，提高我國溶栓率。3）規范中藥協同溶栓臨床試驗設計。參考循證醫學證據等級要求，設計嚴格、規范的試驗方案。與標準的AIS靜脈溶栓治療為對照，從有效性、安全性、衛生經濟學、倫理學等方面綜合評價中藥協同溶栓的臨床療效。4）吸納現代科學技術。磁共振技術快速發展，使得在人體活體無創觀察腦組織結構、腦血管、腦功能、腦纖維走行、腦代謝成為現實。5）依托中醫經典，研發新型溶栓藥物。治療“手足不遂”之羌活，主“肌膚不仁”之黃芪桂枝五物湯，傳統上廣泛應用于治療中風病，而功效皆不以活血為主。廣泛深入挖掘中醫經典中風病方藥，從歷代沉淀的經驗中挖掘、尋找藥源，采用現代提取分離方法和科學技術手段獲取有效成分，借助人工智能等新技術加快藥物的構效關系分析、穩定性分析、安全性評價和藥物動力學分析等環節，篩選有潛力的新型溶栓藥物將是一個很有前途的領域。6）重視中藥復方應用。中藥單體藥理作用相對單一，難以涵蓋AIS溶栓療效機制和阻斷不良反應發生機制，中藥復方具有全方位、多層次、系統綜合的作用機理，臨床優勢明顯，難點在于中藥復方療效評價機制和作用機理闡釋困難。充分運用現代先進科技手段探討中藥的復合作用，最大限度地展示中醫藥療效優勢，有助于建立能體現中醫藥治療優勢和特色、同時被國際認可的療效評價體系。