肝臟原發性神經內分泌腫瘤研究進展

雷光林，程思杰，張紹庚，楊鵬輝

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors,NETs）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，可發生于全身任何部位，其中胃腸道發生率為54.5%～75.0%[1-2]。肝臟是NETs最常見的轉移部位，約1%～2%的胃腸道NETs轉移至肝臟，而肝臟原發性神經內分泌腫瘤（primary hepatic neuroendocrine tumors,PHNETs）十分罕見，僅占肝臟原發性腫瘤的0.11%，占NETs的0.77%[3-4]。盡管目前影像與檢驗技術已經非常先進，但PHNETs的術前影像和腫瘤標志物等檢測手段特異性仍不高。本研究收集并整理了國內外近40年報道的206例PHNETs病例，對PHNETs的起源、臨床特點、病理特征、臨床診治進展總結分析。

1 起源與流行特點

目前，PHNETs起源尚不明確。近年來有學者提出了3種起源理論：①可能由肝臟惡性干細胞轉化而來[5]；②可能由異常的異位胰腺或腎上腺細胞分化后轉移至肝臟而來[6]；③可能由肝內膽管上皮中神經內分泌細胞轉化而來[7]。其中，學術界普遍認為第三種理論更為科學，因為膽管含有神經內分泌嗜銀細胞[8]，而且膽道系統慢性炎癥可誘導腸上皮細胞化生，進而導致PHNETs的發生和發展[9]。

美國國立癌癥研究所數據庫顯示，NETs在美國的年發病率為3.56/10萬[10]，歐洲發病率為（1.33～2.33）/10萬[11]。在本文206例PHNETs病例中，男性109例（52.9%），女性97例（47.1%），男性發病率稍高于女性，年齡為8.0～89.0歲，平均年齡51.9歲，其中50.0歲～60.0歲是該病的高發年齡段[12-28]。

2 分 類

“NETs”和“類癌”等術語在過去一段時間使用較為混亂。為此，2000年WHO明確并統一使用“NETs”這一術語來描述NETs和類癌。2019年，WHO發布了最新版的NETs分類標準[29]，把胃、腸、肝、膽、胰NETs按照分化程度分為高分化的NETs和低分化的NETs兩大類，高分化的NETs根據每2 mm2面積內的核分裂數和Ki-67增殖指數分為G1、G2和G3 3個不同的分級。其中，G1級為核分裂象＜2個或Ki-67指數＜3%；G2級為核分裂象為2～20個或Ki-67指數為3%～20%；G3級為核分裂象＞20個或Ki-67指數＞20%。低分化的NETs包括大細胞NETs和小細胞NETs兩種類型。此外還有一種特殊的混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤，這類腫瘤里同時包含NETs和非NETs兩種成分，每個成分各自分化不一。目前，所有報道的原發性肝癌類癌、PHNETs或原發性神經內分泌癌都屬于同一類實體腫瘤，只是分化程度不同。

3 臨床與病理特點

PHNETs無特異的臨床癥狀，絕大部分患者是由于腫瘤生長對肝臟和相鄰器官壓迫而導致的腹痛或腹部隱痛不適等癥狀，只有少部分患者出現梗阻性黃疸或發生轉移而表現出其他不適癥狀。本研究所納入的206例PHNETs患者中，有182例患者出現臨床不適癥狀，但癥狀均不典型。其中，腹痛為首要癥狀（69.8%），其次依次為腹部腫塊（15.9%），黃疸（7.7%），類癌綜合征（6.6%），11.7%的患者臨床癥狀較輕且不典型。此外，僅有6.6%的患者出現類癌綜合征，提示絕大多數PHNETs屬于無功能性NETs，其內分泌腫瘤細胞一般表現為內分泌靜息，有學者認為這是因為腫瘤導致肝內酶降解泄漏，直接進入門脈循環的結果[30-31]。本研究大多數PHNETs患者腫瘤好發于肝右葉，且表現為單發，少部分患者腫瘤表現為多發。PHNETs患者肝外轉移發生率約為19.4%，常見的轉移部位包括肺、骨和腦。

PHNETs患者腫瘤大小為1.5～27.0 cm，平均為8.9 cm，呈灰黃色，具有多個不規則的出血區域，病變可呈小梁狀、帶狀、巢團狀、條索狀，偶見囊性特征。腫瘤細胞小，胞質少，細胞核呈圓形或卵圓形，核質比例大，核染色深，核分裂象多見，Ki-67指數明顯增高，病灶內可見神經內分泌顆粒；鏡下可見腫瘤為隔離的巢式結構，質松，細胞生長模式混雜。

4 診斷技術

由于PHNETs與其他部位NETs具有同源性，單純的病理及血清學檢查無法將兩者嚴格區分，且肝臟是其他部位NETs最常見的轉移部位，而PHNETs患者通常無特異的臨床不適癥狀，因此，PHNETs的臨床確診仍然比較棘手。目前，臨床確診PHNETs主要依靠術前檢查、術后病理、免疫組織化學（免疫組化）檢查評估以及長期隨訪排除肝外原發病灶。

目前，免疫組化檢查是診斷PHNETs最有效的方法之一，該方法可高精度地檢測PHNETs相關腫瘤標志物，如嗜鉻粒蛋白、突觸素及神經特異性烯醇[32-34]。其中，嗜鉻粒蛋白是免疫組化檢測中準確率最高的標志物。在本研究納入的206例患者中，其準確率可以達到94.0%。血清5-羥色胺或24 h尿中5-羥酸也是診斷PHNETs的有效指標，但精準性較差。因此，嗜鉻粒蛋白被認為是診斷PHNETs最敏感的指標之一，可以結合循環腫瘤細胞及血清中小分子RNA聯合檢測以提高診斷準確率[35-36]。

影像學技術方面，目前可以采用超聲、CT、MRI和PET-CT等技術查找PHNETs患者肝內原發病灶[37-38]。部分醫療中心或實驗室運用11C-5羥色作為示蹤物，利用PET-CT掃描能識別84%的原發腫瘤[39]。

此外，生長抑素標記的核素掃描（somatostatin radionuclide scanning,SRS）也是診斷PHNETs較為有效的方法，其不僅能發現原發病灶，還可以檢測出肝外病變和復發病灶[1]。臨床醫生可以根據SRS的檢查結果確定后期是否須要進行肽受體放射性同位素治療。有研究通過二代測序技術發現PHNETs與SETD1B基因的高頻突變有關[40]，未來有可能用于PHNETs的早期診斷。

5 治療技術

目前，PHNETs的主要治療手段包括肝切除術、射頻消融、介入等，其中肝切除術是治療PHNETs的首選方法。本研究分析的PHNETs患者中，84.5%的患者接受了手術切除，隨訪結果顯示，患者術后無復發生存中位時間為33.9個月，5年生存率為74.7%。Knox等[41]報道，48例PHNETs患者手術后的5年生存率為78.0%，復發率為18.0%。Hwang等[42]報道，Ki-67蛋白是腫瘤復發的預測因素，未復發患者Ki-67指數中位值為1.7%，Ki-67指數≥2%的PHNETs患者預后較差，該組患者的最長無復發的時間為180個月，平均為33.6個月。PHNETs容易發生肝外轉移，其中淋巴結轉移是最常見的轉移部位，因此，外科手術過程中進行淋巴結清掃對PHNETs的臨床治療效果會有較大幫助。為提高手術切除的遠期效果， Yao等[43]報道了一個標準化的計算方法來預測和篩選通過手術切除可能獲益的PHNETs患者，該算法主要基于原發性或繼發性肝損傷相關功能癥狀的影響程度、肝內和肝外腫瘤負荷以及可能的相關腫瘤生物學信息4個條件。

此外，還有幾種PHNETs的輔助療法，但作用和效果尚不完全明確。目前，大約有6%的患者采用化療作為主要的治療方式，該方式主要用于不能完整切除病灶或已發生遠處轉移的患者。Andreola等[44]報道了1例病例，女性患者，類癌從肝已轉移至淋巴結及膽總管中，因無法手術切除，予以全身5-氟尿嘧啶化療后腫瘤降期，隨后采取手術切除。但是，與該患者病情相似的另外2例患者卻未能對全身化療產生反應。肝動脈化療栓塞也用于治療部分PHNETs患者，主要用于無法切除病灶和切除后容易復發的患者，但有效性尚不明確。此外，射頻消融術和經皮無水酒精注射治療對于PHNETs患者的臨床治療效果也較好。Huang等[45]對3例手術切除后30 d復發的患者使用無水酒精治療，取得了良好的治療效果，且在治療13個月后無復發。此外，Mazzaferro等[46]報道，在少數具有不可切除的病灶、伴多發性肝損傷及嚴重腫瘤壓迫的患者中，通過肝移植取得了很好的療效。

6 結 論

PHNETs較為罕見，但是時有發生，因其缺乏特異的臨床癥狀，目前尚無特異性的確診方法，主要是通過術前超聲、CT掃描、MRI、PET-CT掃描、生長抑素標記的核素掃描和CgA等腫瘤標志物多項聯合檢查，同時結合術后病理結果進行確診。手術切除是PHNETs臨床治療中的首選方法，同時化療、肝動脈化療栓塞、射頻消融等輔助治療也可提高患者預后。