溫膽湯及其類方治療抑郁癥的研究進展

文譽坤 陳春妹 張福利

（黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱150040）

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種情感性精神障礙疾病，主要表現為心情低落、思維遲緩、缺乏做事動力，甚至出現認知功能障礙，是一種發病率高、致殘率高、復發率高的精神疾病。世界衛生組織（WHO）于2008年將重性抑郁障礙列為全球疾病負擔的第三位，并預計到2030年將升至第一位。溫膽湯最早出自南北朝名醫姚僧垣的《集驗方》，因孫思邈《千金要方》和王燾《外臺秘要》的轉錄而得以流傳，后經陳無擇加入茯苓、大棗，并將生姜由4兩減量為5片，構成現在所見的溫膽湯基本方（半夏、竹茹、枳實、橘皮、炙甘草、白茯苓、生姜、大棗），并將主治范圍從“膽郁脾胃生痰濕”拓展到“心膽虛怯……氣涎相搏”。后世醫家不拘泥于古，通過類證化裁和臨床實踐，使溫膽湯類方在化痰濁、清陰火、調膽胃、定神志等方面均取得明顯療效。大量藥理機制及臨床研究表明，溫膽湯及其類方能增效減毒并多靶點地發揮抗抑郁作用，現將近年來溫膽湯及其類方治療MDD的相關研究進展概述如下。

1 溫膽湯及其類方治療MDD的藥理機制研究

1.1 上調單胺類神經遞質水平 單胺假說理論認為，MDD的發病與中樞神經系統突觸間隙單胺類神經遞質，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等濃度低下有關，升高單胺類神經遞質水平有改善和治療抑郁的作用[1]。藥理研究證實，枳實提取物辛弗林通過調節大鼠大腦皮層NE、5-HT水平和血清皮質醇（COR）水平，發揮抗抑郁的作用[2]；生姜提取物6-姜酚可非競爭性抑制5-HT3受體，避免5-HT與該受體結合[3]，間接維持體內5-HT水平，與治療MDD的單胺氧化酶抑制劑達到相同效果，從而起到抗抑郁的作用。甘草提取物甘草總黃酮可增強大鼠中樞5-HT及DA水平，而無中樞β-腎上腺素受體的激動效應，還能保護應激狀態下海馬神經元再生性損傷和細胞再生能力，降低COR水平，從而起到抗抑郁的作用[4]。王瑩[5]動物實驗表明，參胡溫膽湯能明顯上調抑郁模型大鼠海馬、皮質、下丘腦內5-HT、DA、NE水平。王默然等[6]通過溫膽湯灌胃帕金森病模型抑郁行為大鼠，發現大鼠內側前額葉皮層中5-HT、DA、NE水平明顯升高。陳建等[7]研究發現，柴桂溫膽定志湯能明顯提高抑郁模型大鼠海馬5-HT、γ-氨基丁酸表達，降低谷氨酸表達。周海虹等[8]研究表明，柴郁溫膽湯能升高抑郁模型大鼠杏仁核NE、5-羥基吲哚乙酸、5-HT、高香草酸、DA水平。

1.2 抑制炎癥反應 MDD發生發展與機體炎癥反應密切相關。研究發現，MDD患者血清中炎性因子的白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯升高，抗炎因子IL-4、IL-10水平明顯下降[9]，同時吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）活性明顯升高，色氨酸（TRP）分解速率加快，而5-HT是TRP重要的代謝產物。有研究報道，機體炎癥反應會激活核轉錄因子κ-B（NF-κB）信號通路，促進巨噬細胞及相關蛋白的轉錄和表達，進一步增加炎癥因子生成[10]。細胞因子假說中的色氨酸-犬脲氨酸（TRP-KYN）的代謝也與MDD發生發展密切相關[11]。藥理研究證實，枳實提取物枳實總黃酮通過抑制環氧化酶-2（COX-2）、一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α、IL-6的表達，阻斷脂多糖誘導小鼠巨噬細胞RAW264.7中NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活，進而抑制炎癥反應[12]；竹茹萃取物可緩解小鼠神經膠質細胞BV2和海馬細胞HT22炎癥損傷，對神經元功能有支持及維持作用[13]，同時竹茹多糖能降低TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表達量及血清中脂多糖的水平，抑制慢性炎癥[14]；甘草提取物甘草查爾酮A和異甘草素能從基因層面抑制誘導型iNOS、COX-2、IL-6表達[4]。王瑩[5]研究表明，參胡溫膽湯能明顯降低抑郁模型大鼠海馬和血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，并升高IL-4、IL-10水平。李玥珺[15]發現溫膽湯可抑制自身免疫性脊髓炎大鼠體內巨噬細胞活性，降低炎性細胞介質表達和活化，逆轉炎癥正反饋環路。陳穎等[16]研究發現，加味溫膽湯可以調節色氨酸-犬尿氨酸-犬尿喹啉酸（TRPKYN-KYNA）代謝途徑，顯著提高抑郁模型大鼠血清TRP、KYNA，而KYNA能對抗喹啉酸（QUIN）的神經毒性，顯著降低脲氨酸、3-羥鄰氨苯甲酸、QUIN、KYN水平，減少神經毒性作用，保護神經，抑制神經毒性代謝途徑；KYN和TRP的比值可作為判斷IDO活性的指標[17]，加味溫膽湯組KYN/TRP比值降低，表明加味溫膽湯能夠抑制IDO活性，降低IDO分解成TRP，間接起到增加5-HT水平的作用。

1.3 調控下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA） HPA是維持、調節人體內穩態和應激反應重要的內分泌軸。研究發現，MDD患者常出現HPA軸功能亢進，表現在下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、糖皮質激素（GC）、血清COR水平上升[18]。WILEY J W等[19]研究指出，不可預測的刺激能激活HPA軸，通過GC反饋性地造成海馬損傷。藥理研究證實，枳實和陳皮中的橙皮苷能維持HPA軸的穩態，通過增加下丘腦室旁核糖皮質激素受體（GR）表達，恢復GC的負反饋機制，達到下調CRH的目的[20]；枳殼醇能降低血清COR，增加GR表達，調控HPA軸以抗抑郁[21]；生姜中槲皮素能顯著減弱HPA軸機能亢進和顯著抑制CRH mRNA的表達。錢瑋等[22]研究發現，與產后抑郁模型組大鼠比較，柴郁溫膽湯組大鼠COR水平顯著降低，表明柴郁溫膽湯具有調控HPA軸的功能。周志華等[23]研究報道，柴郁溫膽湯能抑制抑郁大鼠血清促腎上腺皮質激素（CRH刺激垂體的產物）和COR的升高及海馬組織環磷酸腺苷水平的降低，調節HPA軸功能紊亂，修復海馬神經信號通路。吳沛然等[24]發現，加味溫膽湯能顯著降低抑郁大鼠海馬P物質、CRH水平，升高生長抑素水平。

1.4 提高腦源性神經營養因子（BDNF）水平 DUMAN R S等[25]研究發現，MDD發生發展的基礎是神經可塑性的損害，調節神經可塑性及細胞結構能緩解抑郁行為，而BDNF可提供營養支持，增強神經突觸聯系及促進其修復再生。研究表明，MDD患者海馬及前額皮質中BDNF水平明顯降低，經治療后BDNF水平明顯回升[26-27]。BDNF相關受體在抗抑郁方面也發揮了重要作用，BDNF通過與絡氨酸激酶受體B（TrkB）結合，激活細胞內PI3K、MAPK、磷脂酶C等信號通路，調節突觸可塑性，升高單胺類神經遞質受體表達，促進神經元修復及再生[28]。藥理研究證實，枳殼醇提取物能增強海馬GR mRNA、BDNF mRNA表達，可能是通過增加BDNF水平以調節神經可塑性，增加突觸間聯系[21]；陳皮中川陳皮素能增加DA釋放，上調BDNF水平從而保護神經，顯著改善抑郁小鼠的行為指標[29]。張麗萍等[30]研究發現，加味溫膽湯組抑郁大鼠的血清BDNF、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、轉化生長因子-β水平明顯升高。田真真等[31]用溫膽湯含藥血清干預CREB mRNA沉默海馬神經元細胞凋亡發現，細胞內BDNF mRNA表達明顯升高，表明溫膽湯通過調控BDNF/TrkB/CREB信號通路保護海馬神經元，還能明顯升高谷氨酸環境下星形膠質細胞PI3K、Akt、GSK3β磷酸化蛋白表達，進而調控PI3K/Akt/GSK3β信號通路，發揮抗抑郁的作用。

1.5 抗氧化作用 氧化應激失衡會導致蛋白質、DNA氧化損傷，造成神經元受損、神經突觸可塑性降低，從而引發抑郁[32]。丙二醛（MDA）是膜脂過氧化物的重要產物，研究表明抑郁的發生與該物質增多有關[33]，而超氧化物歧化酶（SOD）可清除自由基，具有抗氧化能力[34]。藥理研究證實，半夏提取物總生物堿能增加大鼠腦皮質和血清谷胱甘肽水平，拮抗氧化應激損傷，抑制中樞神經系統的細胞凋亡[35]；生姜提取物姜黃素、多糖、姜辣素可顯著提高小鼠腦組織中SOD水平，降低MDA水平，清除自由基，提高抗氧化能力[36]；紅棗中化合物的生物活性主要表現為清除自由基、抗氧化、抗疲勞等[37]。甘草提取物甘草苷能逆轉IL-1β和COR的升高，促進小鼠胚胎腦神經干細胞的增殖，提高機體SOD活性，清除自由基，減少MDA[4]；甘草酸和甘草次酸能抑制炎癥造成的神經元損傷和提高神經元中線粒體的ATP酶活性，起到抗氧化、降低MDA水平的作用。溫膽湯中單味藥物對氧化應激失衡引起的抑郁具有一定的調節作用，仍需深入研究溫膽湯組方的抗氧化作用，明確其治療MDD的確切療效。

2 溫膽湯治療MDD的臨床研究

2.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦 慮 量 表（HAMA）評 分 HAMD和HAMA均 由HAMILTON編制，是精神科在臨床評定抑郁和焦慮狀態用的最普遍的量表[38-39]。唐利娟等[40]將100例MDD患者隨機分為氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）組50例與溫膽湯合定志丸聯合黛力新組50例，結果表明經治療后聯合治療組HAMA和HAMD評分改善明顯優于黛力新組，且不良發應發生率比較差異無統計學意義。尹毅等[41]觀察了87例非糜爛性胃食管反流病合并焦慮抑郁患者，在常規西醫治療基礎上加用柴胡溫膽湯，結果HAMD和HAMA評分明顯優于常規西藥組，且反流性疾病問卷中胸骨后疼痛、反酸、燒心、反食等癥狀改善情況優于單用常規西藥治療，臨床療效滿意。劉玉潔研究發現，抑郁狀態（痰瘀內阻證）患者運用黛力新聯合加味溫膽湯治療，在第8、12周時HAMD-17評分明顯優于單用黛力新治療[42]。

2.2 中醫證候評分 劉娟等[43]研究發現，十味溫膽湯組缺血性卒中后MDD患者在中醫證候評分、生活質量評分改善程度方面明顯優于帕羅西汀組。胡敏[44]研究發現，艾司唑侖聯合加味黃連溫膽湯治療痰熱內擾型失眠伴抑郁后中醫癥候量表評分明顯低于單用艾司唑侖者。包天極等[45]研究發現，痰氣互結型消渴合并MDD患者運用溫膽湯加味聯合糖尿病基礎治療后中醫癥狀積分、總有效率明顯優于糖尿病基礎治療聯合安慰劑組。

2.3 改善匹茲堡睡眠量表（PSQI） 胡敏[44]研究發現，艾司唑侖聯合加味黃連溫膽湯治療痰熱內擾型失眠伴MDD患者后，PSQI評分明顯低于單用艾司唑侖者。周培培等[46]研究發現，陽郁痰阻證MDD伴失眠患者運用柴桂溫膽定志湯聯合鹽酸帕羅西汀片治療后，PSQI評分、藥物不良反應率均明顯低于單用鹽酸帕羅西汀片組。

2.4 實驗室指標

2.4.1 血清炎癥因子 劉娟等[43]研究發現，運用十味溫膽湯連續治療缺血性卒中后MDD患者4周后，血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸等指標明顯低于帕羅西汀組。在MDD合并其他疾病方面，王穎等[47]研究發現，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯聯合勞拉西泮治療冠心病合并MDD患者，其血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NE、5-HT改善均明顯優于單用勞拉西泮組。梁宛瑩[48]將51例冠心病合并焦慮抑郁患者隨機分為鹽酸舍曲林片對照組25例和溫膽湯聯合鹽酸舍曲林片組26例，結果表明治療后聯合治療組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6等指標改善明顯優于對照組，有效降低了血清炎癥水平。

2.4.2 血液流變學指標 張建[49]研究發現，溫膽湯聯合神經內科常規治療干預腦梗死恢復期伴MDD患者后，其紅細胞沉降率、全血黏度、血小板聚集率改善情況均顯著優于單用神經內科常規治療。賀海霞等[50]研究發現，卒中后MDD患者經加味溫膽湯聯合常規神經內科治療后，全血黏度、紅細胞沉降率、血小板聚集率及纖維蛋白原指標等改善情況均明顯優于單用神經內科常規治療。

3 結語

目前，溫膽湯通過減少氧化應激、調節微生物-腸-腦軸途徑改善MDD的研究較少，未來可從這兩個方面設計蛋白組學和代謝組學機制的實驗和臨床研究。單用溫膽湯治療MDD的臨床研究較少，臨床觀察例數不足，缺少大規模多中心的臨床實驗和長期隨訪的終點觀察，可作為未來研究溫膽湯治療MDD的研究方向。