華蟾素治療胰腺癌癌性腹水驗案※

吳文韜,于 昆,李 森

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院,上海 200062)

胰腺癌是消化道常見惡性腫瘤之一,因其發(fā)病隱匿,早期胰腺癌相關(guān)臨床癥狀不明顯,患者發(fā)現(xiàn)時已屬于中晚期,合并黃疸、消瘦、腹痛等臨床表現(xiàn)。胰腺癌手術(shù)切除是目前唯一有效果的治療方法。然而由于缺少早期診斷方案,發(fā)現(xiàn)時分期較晚,僅有15%～20%的胰腺癌患者可行手術(shù)治療,且其中僅有20%的患者可達到5年生存期,導(dǎo)致胰腺癌患者的平均5年生存率僅為3%～5%,中位生存期只有16個月左右[1-4]。中醫(yī)藥近年來在治療胰腺腫瘤方面有著令人矚目的表現(xiàn),本文就中成藥華蟾素膠囊治療2例胰腺癌癌性腹水患者的治療經(jīng)過進行報道與討論,為中醫(yī)藥治療胰腺癌提供一定依據(jù)。

1 病案資料

(1)患者,女,70歲。因“皮膚鞏膜黃染伴尿色加深1個月”入院,腹部增強C T考慮:膽總管下段實性軟組織密度影,膽總管下段梗阻并膽道系統(tǒng)擴張,胰管擴張。于2018年1月4日行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(E R C P)術(shù)[預(yù)切開＋E R C(造影)＋膽道細胞刷檢＋E N BD(鼻膽管留置)],術(shù)后考慮惡性占位病變。后于2018年1月16日全麻下行胰十二指腸切除術(shù),術(shù)后病理:(胰頭)中-低分化腺癌;隆起型腫塊約4.5cm×3.0cm×1.7cm,腫瘤浸潤深度:膽總管壁及胰腺周圍纖維脂肪組織脈管(＋),神經(jīng)周圍(＋);區(qū)域淋巴結(jié):腫塊旁淋巴結(jié)4/5;胰腺鉤突淋巴結(jié)1/1;腸系膜上血管后方淋巴結(jié)2/2;肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)1/5;腹主動脈前方淋巴結(jié)2/3;第7、8、9組淋巴結(jié)1/1癌轉(zhuǎn)移;術(shù)后病理分期:p-T 3 N 2 M 0,Ⅲ期。術(shù)后行SO X(奧沙利鉑200mg,第1日靜脈滴注,替吉奧每次60mg,第1～14d口服,每日2次,每3周為1個療程)方案化療5次。2018年6月7日復(fù)查腹部C T提示:肝內(nèi)膽管稍擴張,胰腺頭部未見明確結(jié)構(gòu)顯示,胰管擴張,大量腹水。2018年6月13日改用G S方案(吉西他濱1500mg于第1、8日靜脈滴注,替吉奧每次60mg,第1～14d口服,每日2次,3周為1個療程)化療1次。不良反應(yīng)嚴重,患者無法耐受,后轉(zhuǎn)入介入科進一步治療,行吉西他濱300mg、洛鉑10mg、吡柔比星10mg、環(huán)磷酰胺200mg動脈灌注化療2次。因無法耐受,患者放棄進一步化療,此時患者神清、納差,伴乏力消瘦,長期臥床,無法生活自理。遂囑患者門診隨訪,給予口服中成藥華蟾素膠囊抗腫瘤治療。華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司,國藥準字Z 20050846,每粒裝0.25g)口服,每次2粒,每日3次。

2018年10月31日患者入院復(fù)查C T、骨掃描檢查,仍可見大量癌性腹水,并全身多發(fā)骨質(zhì)代謝異常,考慮骨轉(zhuǎn)移。囑患者繼續(xù)口服華蟾素膠囊。

2019年7月17日復(fù)診,患者精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn),查體腹軟,無壓痛反跳痛,移動性濁音(－),腸鳴音4次/分。再次復(fù)查腹部C T提示:肝內(nèi)多發(fā)占位性病變,性質(zhì)考慮為肝轉(zhuǎn)移癌。此次C T腹水已完全消失,生活質(zhì)量較前明顯提高。

(2)患者,女,59歲。因右上腹痛1周入院,入院后完善腹部增強C T檢查考慮胰頭癌,且已出現(xiàn)周圍淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移,此時手術(shù)效果較差,遂先行A G方案(吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇)化療,其間患者出現(xiàn)骨髓抑制及消化道相關(guān)不良反應(yīng),血小板最低54×109/L,頻繁出現(xiàn)惡心嘔吐。化療3次后復(fù)查增強C T提示腫瘤原發(fā)灶及周圍轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較前好轉(zhuǎn)。后患者至長征醫(yī)院進一步行胰十二指腸切除術(shù),術(shù)后病理:(胰頭)中分化腺癌;隆起型腫塊約4cm×3cm×3cm;腫瘤浸潤深度:侵犯十二指腸及胰腺周圍纖維脂肪組織;區(qū)域淋巴結(jié):腫塊旁淋巴結(jié)4/5,胰周淋巴結(jié)2/3,胃周淋巴結(jié)3/9,病理分期p-T 3 N 2 M 0,Ⅲ期。術(shù)后于我院繼續(xù)追加A G方案化療,化療2次后,患者自述無法耐受,要求暫停化療。此時患者已呈惡液質(zhì)狀態(tài)、精神萎靡、納差、蛙腹,術(shù)后3個月患者行腹部超聲提示大量癌性腹水,考慮腫瘤復(fù)發(fā),給予對癥支持,腹腔穿刺引流,每日靜脈滴注人血白蛋白糾正低蛋白血癥,并囑患者口服華蟾素膠囊抗腫瘤治療。半個月后腹水較前有所緩解,遂拔除腹腔穿刺引流,繼續(xù)口服華蟾素膠囊2個月后,復(fù)查腹部超聲提示腹水已完全消退。患者自述體能較前有所改善,生活質(zhì)量明顯提高。

2 討論

胰腺癌惡性程度高,且因其早期癥狀隱匿,發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)腹痛、黃疸、腹水等癥狀,屬于腫瘤中晚期,手術(shù)效果差,生存率低。目前,臨床針對胰腺癌,仍以手術(shù)為主,對于手術(shù)無法切除或切除困難的患者采用輔助化療,通過縮小腫瘤原發(fā)病灶、抑制轉(zhuǎn)移灶、提高R 0切除率等改善患者預(yù)后水平[5-6]。除此之外,同單純手術(shù)相比,術(shù)后輔助化療對胰腺癌同樣具有明確療效,可以延緩甚至防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,目前常用的輔助化療方案多以吉西他濱為主包括吉西他濱單藥、替吉奧單藥、F O L F I RI NO X方案(5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋伊立替康＋奧沙利鉑)、G S方案(吉西他濱聯(lián)合替吉奧)、AG方案等[7-9]。

胰腺癌屬于中醫(yī)“腹脹”“黃疸”“癥積”“積聚”等范疇,目前臨床對胰腺癌中醫(yī)的治則治法尚未形成統(tǒng)一的觀點,疾病的辨證分型也存在差異。筆者總結(jié)相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn),胰腺癌證型以血瘀、濕熱毒邪、氣血虧虛為主,其中實證明顯多于虛證。胰腺癌病位多在脾胃,病理因素有濕邪和瘀血等。目前醫(yī)者主要分為兩派,其一認為脾虛是胰腺癌的發(fā)病根本[1]。如孫銅林總結(jié)劉華教授經(jīng)驗認為,胰腺癌肝郁脾虛貫穿疾病始終,無論是早期還是晚期胰腺癌均可健脾疏肝[10]。楊金祖總結(jié)邱佳信臨床經(jīng)驗后認為,脾虛是胰腺癌的發(fā)病基礎(chǔ),其余證型的出現(xiàn)均是在脾虛的基礎(chǔ)上進一步衍化而來,脾臟乃后天之本,脾虛常導(dǎo)致水谷運化失常,氣血生化無源,不能濡養(yǎng)四肢百骸[11]。蔣益蘭教授認為脾虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的根源,針對胰腺癌,提出“虛、毒、瘀”是其主要病機,并據(jù)此在四君子湯基礎(chǔ)上自擬健脾消癌方治療胰腺癌,臨床療效確切[12]。另一派則認為濕熱毒邪是治病的根本因素,如劉魯明教授卻認為濕熱蘊結(jié)是胰腺癌貫穿始終的病機要點,并自擬清胰化積方,方中君藥為半枝蓮,取其清熱解毒、化濕消腫之功,臣藥為白花蛇舌草、蛇六谷,用以化痰散結(jié),全方共奏清熱解毒、化濕散結(jié)之效,療效顯著[13]。目前,胰腺癌臨床治療方案以方劑、中藥注射液、口服中成藥、穴位治療為主要方向,但療效參差不齊。其中,中藥制劑華蟾素對胰腺癌的治療作用明確肯定。華蟾素是中華大蟾蜍外皮的水溶性制劑,其中的有效成分主要為蟾毒靈、蟾毒他靈、華蟾毒精等,具有開竅、解毒、止痛、消腫等作用,被廣泛運用于臨床惡性腫瘤的治療中,包括肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、食管鱗癌、肺癌等[14-15]。研究發(fā)現(xiàn),華蟾素聯(lián)合吉西他濱能增強化療藥物抑制胰腺癌細胞增殖的作用,同時在不增加吉西他濱用量的情況下,不影響其抑瘤作用,從而達到增效減毒的療效,但具體的作用機制尚不能明確[16]。華蟾素通過下調(diào)裸鼠血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和血管細胞黏附分子-1(SV C AM-1)等細胞因子水平,對人胰腺癌C F PA C-1移植瘤裸小鼠產(chǎn)生抑瘤作用[17]。此外,華蟾素對腫瘤所致的癌痛同樣效果明顯,相較嗎啡等阿片類止痛藥,華蟾素不僅毒副反應(yīng)輕,還具有抗腫瘤、增強免疫力、增加食欲、改善體質(zhì)等作用[18]。華蟾素的抗腫瘤作用,目前已知的作用機制包括誘導(dǎo)血管收縮,干擾細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖,促進腫瘤細胞凋亡,誘導(dǎo)腫瘤細胞分化,逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,增強機體免疫功能等[19-20]。

上述兩例胰腺癌復(fù)發(fā)患者均是因為輔助化療后無法耐受相關(guān)不良反應(yīng),被迫停藥后短期內(nèi)即出現(xiàn)大量癌性腹水,考慮復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,體能較前明顯下降,生活難以自理。雖對癥給予利尿、腹腔穿刺引流、營養(yǎng)支持治療,但對于腫瘤原發(fā)病僅采用華蟾素膠囊抗腫瘤治療,患者在堅持口服2個月左右后再次復(fù)查發(fā)現(xiàn),腹水較前明顯好轉(zhuǎn),生活質(zhì)量顯著提高,達到生活自理能力水平。目前,康萊特、華蟾素、消癌平等中藥制劑對胰腺癌有一定控制進展、減輕患者癥狀和改善生活質(zhì)量的作用,可酌情使用。鑒于相關(guān)的病例報道仍較少,缺乏高質(zhì)量的大樣本臨床隨機對照研究,臨床醫(yī)生應(yīng)用抗腫瘤中成藥仍有顧慮,且因中醫(yī)藥的特殊性,多數(shù)臨床醫(yī)生對胰腺癌的中醫(yī)辨證仍不規(guī)范,往往無法做到辨證施治,因此也導(dǎo)致中醫(yī)藥的應(yīng)用效果欠佳,對此嚴格控制相關(guān)藥物的適應(yīng)證,培養(yǎng)臨床醫(yī)生的中醫(yī)思維尤為重要。