華蟾素治療胰腺癌癌性腹水驗案※

吳文韜,于 昆,李 森

(上海中醫藥大學附屬普陀醫院,上海 200062)

胰腺癌是消化道常見惡性腫瘤之一,因其發病隱匿,早期胰腺癌相關臨床癥狀不明顯,患者發現時已屬于中晚期,合并黃疸、消瘦、腹痛等臨床表現。胰腺癌手術切除是目前唯一有效果的治療方法。然而由于缺少早期診斷方案,發現時分期較晚,僅有15%～20%的胰腺癌患者可行手術治療,且其中僅有20%的患者可達到5年生存期,導致胰腺癌患者的平均5年生存率僅為3%～5%,中位生存期只有16個月左右[1-4]。中醫藥近年來在治療胰腺腫瘤方面有著令人矚目的表現,本文就中成藥華蟾素膠囊治療2例胰腺癌癌性腹水患者的治療經過進行報道與討論,為中醫藥治療胰腺癌提供一定依據。

1 病案資料

(1)患者,女,70歲。因“皮膚鞏膜黃染伴尿色加深1個月”入院,腹部增強C T考慮:膽總管下段實性軟組織密度影,膽總管下段梗阻并膽道系統擴張,胰管擴張。于2018年1月4日行內鏡逆行胰膽管造影(E R C P)術[預切開＋E R C(造影)＋膽道細胞刷檢＋E N BD(鼻膽管留置)],術后考慮惡性占位病變。后于2018年1月16日全麻下行胰十二指腸切除術,術后病理:(胰頭)中-低分化腺癌;隆起型腫塊約4.5cm×3.0cm×1.7cm,腫瘤浸潤深度:膽總管壁及胰腺周圍纖維脂肪組織脈管(＋),神經周圍(＋);區域淋巴結:腫塊旁淋巴結4/5;胰腺鉤突淋巴結1/1;腸系膜上血管后方淋巴結2/2;肝十二指腸韌帶淋巴結1/5;腹主動脈前方淋巴結2/3;第7、8、9組淋巴結1/1癌轉移;術后病理分期:p-T 3 N 2 M 0,Ⅲ期。術后行SO X(奧沙利鉑200mg,第1日靜脈滴注,替吉奧每次60mg,第1～14d口服,每日2次,每3周為1個療程)方案化療5次。2018年6月7日復查腹部C T提示:肝內膽管稍擴張,胰腺頭部未見明確結構顯示,胰管擴張,大量腹水。2018年6月13日改用G S方案(吉西他濱1500mg于第1、8日靜脈滴注,替吉奧每次60mg,第1～14d口服,每日2次,3周為1個療程)化療1次。不良反應嚴重,患者無法耐受,后轉入介入科進一步治療,行吉西他濱300mg、洛鉑10mg、吡柔比星10mg、環磷酰胺200mg動脈灌注化療2次。因無法耐受,患者放棄進一步化療,此時患者神清、納差,伴乏力消瘦,長期臥床,無法生活自理。遂囑患者門診隨訪,給予口服中成藥華蟾素膠囊抗腫瘤治療。華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司,國藥準字Z 20050846,每粒裝0.25g)口服,每次2粒,每日3次。

2018年10月31日患者入院復查C T、骨掃描檢查,仍可見大量癌性腹水,并全身多發骨質代謝異常,考慮骨轉移。囑患者繼續口服華蟾素膠囊。

2019年7月17日復診,患者精神狀態較前明顯好轉,查體腹軟,無壓痛反跳痛,移動性濁音(－),腸鳴音4次/分。再次復查腹部C T提示:肝內多發占位性病變,性質考慮為肝轉移癌。此次C T腹水已完全消失,生活質量較前明顯提高。

(2)患者,女,59歲。因右上腹痛1周入院,入院后完善腹部增強C T檢查考慮胰頭癌,且已出現周圍淋巴結多發轉移,此時手術效果較差,遂先行A G方案(吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇)化療,其間患者出現骨髓抑制及消化道相關不良反應,血小板最低54×109/L,頻繁出現惡心嘔吐。化療3次后復查增強C T提示腫瘤原發灶及周圍轉移淋巴結較前好轉。后患者至長征醫院進一步行胰十二指腸切除術,術后病理:(胰頭)中分化腺癌;隆起型腫塊約4cm×3cm×3cm;腫瘤浸潤深度:侵犯十二指腸及胰腺周圍纖維脂肪組織;區域淋巴結:腫塊旁淋巴結4/5,胰周淋巴結2/3,胃周淋巴結3/9,病理分期p-T 3 N 2 M 0,Ⅲ期。術后于我院繼續追加A G方案化療,化療2次后,患者自述無法耐受,要求暫停化療。此時患者已呈惡液質狀態、精神萎靡、納差、蛙腹,術后3個月患者行腹部超聲提示大量癌性腹水,考慮腫瘤復發,給予對癥支持,腹腔穿刺引流,每日靜脈滴注人血白蛋白糾正低蛋白血癥,并囑患者口服華蟾素膠囊抗腫瘤治療。半個月后腹水較前有所緩解,遂拔除腹腔穿刺引流,繼續口服華蟾素膠囊2個月后,復查腹部超聲提示腹水已完全消退。患者自述體能較前有所改善,生活質量明顯提高。

2 討論

胰腺癌惡性程度高,且因其早期癥狀隱匿,發現時已出現腹痛、黃疸、腹水等癥狀,屬于腫瘤中晚期,手術效果差,生存率低。目前,臨床針對胰腺癌,仍以手術為主,對于手術無法切除或切除困難的患者采用輔助化療,通過縮小腫瘤原發病灶、抑制轉移灶、提高R 0切除率等改善患者預后水平[5-6]。除此之外,同單純手術相比,術后輔助化療對胰腺癌同樣具有明確療效,可以延緩甚至防止腫瘤復發轉移,目前常用的輔助化療方案多以吉西他濱為主包括吉西他濱單藥、替吉奧單藥、F O L F I RI NO X方案(5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋伊立替康＋奧沙利鉑)、G S方案(吉西他濱聯合替吉奧)、AG方案等[7-9]。

胰腺癌屬于中醫“腹脹”“黃疸”“癥積”“積聚”等范疇,目前臨床對胰腺癌中醫的治則治法尚未形成統一的觀點,疾病的辨證分型也存在差異。筆者總結相關文獻后發現,胰腺癌證型以血瘀、濕熱毒邪、氣血虧虛為主,其中實證明顯多于虛證。胰腺癌病位多在脾胃,病理因素有濕邪和瘀血等。目前醫者主要分為兩派,其一認為脾虛是胰腺癌的發病根本[1]。如孫銅林總結劉華教授經驗認為,胰腺癌肝郁脾虛貫穿疾病始終,無論是早期還是晚期胰腺癌均可健脾疏肝[10]。楊金祖總結邱佳信臨床經驗后認為,脾虛是胰腺癌的發病基礎,其余證型的出現均是在脾虛的基礎上進一步衍化而來,脾臟乃后天之本,脾虛常導致水谷運化失常,氣血生化無源,不能濡養四肢百骸[11]。蔣益蘭教授認為脾虛是腫瘤發生發展的根源,針對胰腺癌,提出“虛、毒、瘀”是其主要病機,并據此在四君子湯基礎上自擬健脾消癌方治療胰腺癌,臨床療效確切[12]。另一派則認為濕熱毒邪是治病的根本因素,如劉魯明教授卻認為濕熱蘊結是胰腺癌貫穿始終的病機要點,并自擬清胰化積方,方中君藥為半枝蓮,取其清熱解毒、化濕消腫之功,臣藥為白花蛇舌草、蛇六谷,用以化痰散結,全方共奏清熱解毒、化濕散結之效,療效顯著[13]。目前,胰腺癌臨床治療方案以方劑、中藥注射液、口服中成藥、穴位治療為主要方向,但療效參差不齊。其中,中藥制劑華蟾素對胰腺癌的治療作用明確肯定。華蟾素是中華大蟾蜍外皮的水溶性制劑,其中的有效成分主要為蟾毒靈、蟾毒他靈、華蟾毒精等,具有開竅、解毒、止痛、消腫等作用,被廣泛運用于臨床惡性腫瘤的治療中,包括肝癌、胰腺癌、結直腸癌、食管鱗癌、肺癌等[14-15]。研究發現,華蟾素聯合吉西他濱能增強化療藥物抑制胰腺癌細胞增殖的作用,同時在不增加吉西他濱用量的情況下,不影響其抑瘤作用,從而達到增效減毒的療效,但具體的作用機制尚不能明確[16]。華蟾素通過下調裸鼠血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和血管細胞黏附分子-1(SV C AM-1)等細胞因子水平,對人胰腺癌C F PA C-1移植瘤裸小鼠產生抑瘤作用[17]。此外,華蟾素對腫瘤所致的癌痛同樣效果明顯,相較嗎啡等阿片類止痛藥,華蟾素不僅毒副反應輕,還具有抗腫瘤、增強免疫力、增加食欲、改善體質等作用[18]。華蟾素的抗腫瘤作用,目前已知的作用機制包括誘導血管收縮,干擾細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖,促進腫瘤細胞凋亡,誘導腫瘤細胞分化,逆轉多藥耐藥,增強機體免疫功能等[19-20]。

上述兩例胰腺癌復發患者均是因為輔助化療后無法耐受相關不良反應,被迫停藥后短期內即出現大量癌性腹水,考慮復發轉移,體能較前明顯下降,生活難以自理。雖對癥給予利尿、腹腔穿刺引流、營養支持治療,但對于腫瘤原發病僅采用華蟾素膠囊抗腫瘤治療,患者在堅持口服2個月左右后再次復查發現,腹水較前明顯好轉,生活質量顯著提高,達到生活自理能力水平。目前,康萊特、華蟾素、消癌平等中藥制劑對胰腺癌有一定控制進展、減輕患者癥狀和改善生活質量的作用,可酌情使用。鑒于相關的病例報道仍較少,缺乏高質量的大樣本臨床隨機對照研究,臨床醫生應用抗腫瘤中成藥仍有顧慮,且因中醫藥的特殊性,多數臨床醫生對胰腺癌的中醫辨證仍不規范,往往無法做到辨證施治,因此也導致中醫藥的應用效果欠佳,對此嚴格控制相關藥物的適應證,培養臨床醫生的中醫思維尤為重要。