新生兒甲狀腺功能二次篩查的價(jià)值

郭傳超 駱 健 王 源

（廈門長庚醫(yī)院兒科，福建 廈門 361000）

目前，國內(nèi)外通行的新生兒甲狀腺功能篩查是通過出生72 h充分喂養(yǎng)后的新生兒足跟血干血滴紙片檢測促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）濃度。該篩查方法只能檢出TSH增高的原發(fā)性甲狀腺功能減退，無法檢出中樞性甲狀腺功能減退以及TSH延遲升高的患兒，只能篩出約95%的患兒，還有5%的患兒會出現(xiàn)假陰性[1-2]。我國人口基數(shù)大，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年我國出生的新生兒為1 200萬，每年可能被漏診或延遲診斷的新生兒不在少數(shù)。目前國內(nèi)外尚無關(guān)于對首次甲狀腺功能篩查可能出現(xiàn)假陰性的新生兒進(jìn)行二次篩查的具體的、可操作性指南，亦未見相關(guān)的研究[3]。本研究選取行甲狀腺功能篩查的26 187例新生兒中可能出現(xiàn)假陰性的2 506例新生兒，在生后14～35 d進(jìn)行二次篩查，對其結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以期指導(dǎo)臨床治療，進(jìn)一步降低新生兒甲狀腺功能異常的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年12月在廈門長庚醫(yī)院出生，出生3 d充分喂養(yǎng)后、早產(chǎn)兒奶量達(dá)到足量時(shí)采足跟血進(jìn)行甲狀腺功能篩查的26 187例新生兒，對其中可能出現(xiàn)假陰性的2 506例新生兒，在生后14～35 d進(jìn)行二次篩查。妊娠期間母親甲狀腺功能正常組1 176例，異常組（包含甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退）1 330例；新生兒臟器畸形、發(fā)育缺陷的數(shù)量≥3個6例，1～2個48例。二次篩查方法為抽取靜脈血測定促甲狀腺激素（TSH）和游離甲狀腺激素（FT4）。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 二次篩查時(shí)陽性率的46例新生兒中，12例早產(chǎn)兒在出生后1～3周奶量達(dá)到足量，足月兒出生后72 h經(jīng)充分喂養(yǎng)，除取足跟血送全市檢測中心統(tǒng)一測定TSH水平。于出生后14～35 d取靜脈血測定血清TSH和T4水平，其中11例同時(shí)測定血清抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，anti-TgAb）和血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibodies，anti-TPOAb）水平。血清FT4和TSH測定采用電化學(xué)發(fā)光法（electro-chemiluminescence，ECL）。變異系數(shù)：FT44.60%、TT36.00%、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）4.40%、FT45.50%及TSH 4.30%。血清抗甲狀腺抗體測定：anti-TgAb＞12 IU/mL、anti-TPOAb＞ 34 U/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

首次甲狀腺功能篩查可能為假陰性的2 506例新生兒中，在出生后14～35 d時(shí)進(jìn)行二次篩查，46例（1.84%）存在各種類型的甲狀腺功能異常。其中男22例，女24例；胎齡28～42周，平均（38.10±2.10）周；早產(chǎn)兒12例，足月兒34例；出生體質(zhì)量1 200～4 500 g，平均（3 035.00±565.50）g；胎齡28～31周9例，32～34周1例，35～36周2例；出生身長40～53 cm，平均（47.80±2.90）cm。

46例新生兒母親的分娩年齡18～40歲，平均（29.90±3.90）歲；高齡初產(chǎn)4例，母親妊娠期間甲狀腺功能異常（包含甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)）24例；新生兒臟器畸形、發(fā)育缺陷的數(shù)量≥3個3例，1～2個2例，母親合并妊娠高血壓綜合征4例；合并妊娠糖尿病4例；剖宮產(chǎn)18例，自然產(chǎn)28例。

其中8例（17.39%）表現(xiàn)為暫時(shí)性原發(fā)性甲狀腺功能減退，血清TSH水平11.10～150.00 mU/L，血清T412.64～56.61 nmol/L；31例（67.40%）表現(xiàn)為暫時(shí)性高TSH血癥（亞臨床甲狀腺功能減退），血清TSH水平11.65～61.73 mU/L，血清T4109.15～172.32 nmol/L；4例（8.70%）為暫時(shí)性低T4血癥，血清TSH水平2.10～6.81 mU/L，血清T422.60～40.58 nmol/L；2例（4.35%）為暫時(shí)性中樞性甲狀腺功能減退，血清TSH水平0.12 mU/L，血清T422.58 nmol/L；甲狀腺功能亢進(jìn)1例（2.17%），血清TSH水平0.05 mU/L，血清T4210.51 nmol/L。

3 討論

甲狀腺是位于頸前下方的蝴蝶狀內(nèi)分泌腺體，是人體最大的內(nèi)分泌腺，也是人體重要的內(nèi)分泌器官，對于人體的生長發(fā)育、新陳代謝都有非常重要的作用。甲狀腺的重量變化很大，新生兒約1.50 g，10歲兒童為10～20 g。甲狀腺功能低下者主要表現(xiàn)為精神欠佳，食欲欠佳，并伴有全身水腫等臨床表現(xiàn)。甲狀腺功能低下的檢測主要是依靠甲狀腺功能監(jiān)測。甲狀腺功能的指標(biāo)主要包括促甲狀腺激素、游離甲狀腺激素T3和游離甲狀腺T4等。T3和T4由碘和酪氨酸組成。甲狀腺也生產(chǎn)降鈣素，調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣的平衡。新生兒甲狀腺功能減低多是先天性的，是甲狀腺素分泌缺乏或不足而出現(xiàn)的綜合征，又被稱為呆小癥。這類疾病主要會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重后果，臨床用藥需結(jié)合癥狀確定。

文獻(xiàn)報(bào)道，先天性甲狀腺功異常的患病率為1/2 050（0.049%）[4]。本研究二次篩查的結(jié)果為46/2 6187（0.18%），出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因考慮可能與地區(qū)、人群和樣本量有關(guān)。二次篩查陽性的新生兒甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括新生兒甲狀腺功能減退，新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)以及各種形式的甲狀腺功能異常[5-6]。通常在足月新生兒生72 h后，7 d內(nèi)充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH水平。當(dāng)篩查出現(xiàn)異常時(shí)，一般在治療前需再次采靜脈血，檢測甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)，包括FT3、FT4及TSH。當(dāng)出現(xiàn)TSH增高時(shí)，可診斷為高TSH血癥；當(dāng)TSH和FT4都低于正常范圍時(shí)，則可能為中樞性甲狀腺功能減退。在妊娠期間，特別是孕晚期，母體內(nèi)促甲狀腺激素受體抗體水平仍明顯增高時(shí)，新生兒發(fā)生甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)性顯著增加，提示自身抗體在新生兒甲狀腺功能異常發(fā)生中的作用[7]。如果甲狀腺激素刺激抗體為主的自身抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)時(shí)，可導(dǎo)致胎兒和新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)，如果促甲狀腺激素抑制抗體為主的自身抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)時(shí)，可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)暫時(shí)性甲狀腺功能減退和高TSH血癥[8-9]。妊娠甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致新生兒低T4血癥和中樞性甲狀腺功能減退。目前認(rèn)為，孕晚期時(shí)T4可通過胎盤從母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，當(dāng)孕晚期母親存在明顯甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，T4通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量增加，使胎兒發(fā)生高T4血癥[10-11]。胎兒體內(nèi)增高的T4水平一方面可導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能亢進(jìn)，一方面抑制胎兒下丘腦—垂體—甲狀腺軸成熟和分泌功能，新生兒出生時(shí)適應(yīng)外界環(huán)境出現(xiàn)的生理性血清TSH升高和T4升高的能力下降，血清TSH水平正常或低于正常，垂體TSH對促甲狀腺激素釋放激素（TRH）刺激反應(yīng)差或不反應(yīng)[12]。受母體甲狀腺功能異常影響的新生兒，出生后血液中的T4和TSH可能發(fā)生延遲性改變。在林彩娟等[13]的研究中，利用全自動熒光分析儀法分析了不同TSH切值對新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查的影響，結(jié)果顯示，GSP成功確立了新生兒TSH切值，且利用該方法還能保證篩查的準(zhǔn)確性，避免漏診。這充分說明該方式具有較高的篩查效果，有效減少新生兒出生缺陷。王偉平[14]的研究進(jìn)行了甲狀腺彩超在新生兒先天性甲狀腺功能減退癥篩查效果分析，結(jié)果顯示，先天性甲狀腺功能減退癥發(fā)病與母體TSH、孕周以及出生體質(zhì)量有關(guān)，提示甲狀腺彩超在新生兒先天性甲狀腺功能減退癥篩查中有很大的診斷價(jià)值以及預(yù)后判斷。本研究結(jié)果表明，新生兒甲狀腺功能篩查的效果良好，可為早期診治甲狀腺功能提供依據(jù)，是一種最直接、最有效的方法。此外，新生兒甲狀腺功能也受到新生兒胎齡的影響。早產(chǎn)兒，特別是胎齡在28～31周的早產(chǎn)兒，可能會出現(xiàn)甲狀腺功能異常[15]。本研究中對新生兒出生后14～35 d取靜脈血，測定血清TSH和T4水平以進(jìn)行二次篩查，發(fā)現(xiàn)46例（1.84%）存在各種類型的甲狀腺功能異常。另外，還有3例新生兒臟器畸形、發(fā)育缺陷的數(shù)量≥3個，2例新生兒臟器畸形、發(fā)育缺陷的數(shù)量在1～2個。由此說明，患有先天性甲狀腺體缺失的患兒在出生數(shù)周內(nèi)可發(fā)現(xiàn)癥狀，甲狀腺功能低下因其出生時(shí)缺乏，幾乎能夠依據(jù)其癥狀和特征確診。但仍會有極少數(shù)患兒被誤診，故盡早檢查能在很大程度上減少誤診，尤其是在新生兒時(shí)期進(jìn)行篩查，診斷效果更好[16]。血TSH改變可能是延遲性的，目前機(jī)制不明，可能與早產(chǎn)兒的甲狀腺功能發(fā)育未成熟，也可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能未成熟有關(guān)[17-18]。臨床在診斷時(shí)需結(jié)合臨床癥狀以進(jìn)一步提高診斷效果。先天性甲狀腺功能減退癥患兒在出生后，其臨床癥狀主要表現(xiàn)有：①特殊面容和體態(tài)，如患兒身材矮小，常有臍疝，軀干長而四肢短小，腹部膨隆、上部量/下部量＞1.5等。②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如神經(jīng)反射遲鈍，智能發(fā)育低下，運(yùn)動發(fā)育障礙等。③生理功能低下，如體溫低而怕冷，精神差，脈搏、呼吸緩慢，安靜少動等[19-20]。李麗麗等[21]對新生兒先天性甲狀腺功能減低癥的發(fā)病率進(jìn)行了研究，通過時(shí)間分辨熒光法檢測血TSH水平，對可能假陰性的新生兒立即召回抽取靜脈血，行甲狀腺功能測定，結(jié)果顯示，初篩陽性新生兒3391例，復(fù)查后確診為先天性甲狀腺功能減退者187例，發(fā)病率約0.894‰，其中包括56例高TSH患兒，發(fā)病率為0.268‰。由此提示二次篩查測定TSH水平可進(jìn)一步明確診斷。該疾病的發(fā)病率與實(shí)驗(yàn)室條件、標(biāo)本采集、傳送各環(huán)節(jié)相關(guān)。為進(jìn)一步提高篩查率，避免漏診，應(yīng)提升篩查方法，嚴(yán)密把控各環(huán)節(jié)流程，加強(qiáng)人口管理，做到早確診、早干預(yù)，積極提高患兒的生活質(zhì)量。總之，新生兒篩查可使新生兒先天性甲狀腺功能減退癥患兒得到早期診斷和治療，是提高人口素質(zhì)、預(yù)防智力低下的一種重要措施。

綜上所述，在母親妊娠期間甲狀腺功能異常的新生兒、出生時(shí)胎齡在28～31周的早產(chǎn)兒、多臟器畸形、發(fā)育缺陷數(shù)量≥3個的新生兒，其甲狀腺功能異常的發(fā)生率顯著增加，且可能在首次甲狀腺功能篩查時(shí)出現(xiàn)假陰性，這時(shí)需在出生后14～35 d時(shí)擇機(jī)行二次篩查，以更大限度的早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常的新生兒。